新药研发安全性评价与上市后药物警戒实用手册

本书以全面而深入的视角探讨了药物从研发到上市后整个生命周期的安全评价和监测。作者凭借其20 余年的跨领域工作经验，为读者呈现了一个系统性和实用性兼备的药物安全评估指南。书中首先阐述药物安全及其评价的基本概念，随后深入介绍临床前及临床安全性评价、药物安全相关的质量管理，以及药品上市后的安全警戒，特别对生物制品的临床药物安全评估给予重点关注，并探讨了药物安全评价和警戒实践中的技术难题。本书讨论了传统中医药的安全性评价，还为药物安全评估的未来发展如人工智能、大数据分析、数字化监测等提供了前瞻性的视角。
本书以其系统性、简明性、新颖性和实用性，不仅适合作为医学和药学院校的教材和备考参考书，也适合药物研发人员、学者和行业从业者，以及生物医药风投公司的项目评估人员等阅读参考。

杨毅，博士，临床医生出身(四川大学华西临床医学院)，是临床前和临床药物安全跨界资深专家。拥有24年药物研发经验，专精于小分子和生物制剂的安全评估及药物警戒。在心血管、肿瘤学、免疫学、疫苗等领域有深入研究参与多个新药的IND/NDA试验方案设计和效益/风险评估，促进多款新药成功上市。曾在美国先灵葆雅、诺华制药、强生制药等知名药企任职，并在赛诺菲(中国上海)担任亚太地区药物安全评价负责人6年。他不仅熟悉美国食品药品监督管理局(FDA)、欧洲药品管理局(EMA)等国际药品监管机构法规，也深谙亚太地区的药物研发环境和法规要求，积极参与国际学术交流，是美国非临床数据交换标准安全药理工作小组成员、中国药物安全药理学会副主任委员，曾任中国研究与发展制药工业协会(RDPAC)非临床工作组组长，中国国家药品监督管理局药品评审中心(CDE)国际药品研发和注册准则(ICH)工作组的跨国公司代表，以及四川大学、暨南大学客座教授。由于具有丰富经验和专业知识，他成为药物安全和临床评估领域的领军人物。

本书首次涵盖了药品的整个临床前及临床安全性评价、药物安全相关的质量管理、药品上市后安全警戒等多个方面，不仅提供了理论指导，还包括了实践案例分析，以及国内外在这一领域的新的研究成果和动态。通过这本书，药物研发人员、学者和行业从业者，以及医药院校的师生和生物医药风投公司项目评估人员可以更好地理解和掌握药品安全性评估和监测的新方法和新技术。

引言
几年前，在重庆一个朋友聚会上，重庆精典书店创始人杨一先生得知我在国际药物公司工作20余年，提议我写一本关于新药研发的药物安全评价和药物上市后如何安全使用以及药物安全相关的监管方面的读物。我深深感到随着人民生活水平的极大提高，普通民众对于保健知识和安全用药的关注也相应增强。再加上目前国内药企对于不同适应症的赛道创新药的研发也如雨后春笋，立足中国、走向世界申请临床试验和新药审批呈现空前的紧迫性，于是我便利用业余时间拾起笔，根据自己的药物安全评价和药物警戒的实战经验，参考药物安全的相关文献和指导原则的学习心得，集结成册，今天方以此书与读者见面。再次对杨一先生的当时鼓励表示由衷的感谢！
我们生活在一个充满巨大科学创新并有望快速改善人类健康的时代。随着对疾病机理深入了解和相关新靶点的更多识别，我们对人类疾病的治疗的路径正在极大地扩展。然而，药物发现和开发却是一个漫长、昂贵且高风险的过程，需要10～15年以上的时间，每种新药平均研发成本超过20亿美元。随着药物安全监管要求提高，药物开发成本和时间继续上升，成功的可能性继续下降。总的来说，世界排名前20家制药公司每年在药物开发上的支出约为600亿美元，将药物推向市场（包括药物失败）的估计平均成本现在为26亿美元，在过去10年中增长了140%【1,2】。对于任何一家制药公司或学术机构而言，在临床前阶段对候选药物进行严格优化后，将候选药物推进到Ⅰ期临床试验已经是一项巨大的成就。然而，进入临床研究后的10个候选药物中有9个会在临床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期试验和药物批准过程中失败。也就是说，新药研发的失败率甚至高于90%。有分析表明，90%的药物开发临床失败归于四大原因：缺乏临床疗效（40%～50%）、难以控制的毒性（30%）、治疗特性差（10%～15%），以及缺乏商业需求和战略规划不佳（10%）【3】。由上可见，几乎1/3新药研发失败来自药物安全的隐患。
什么是药物安全（drug safety）？药物安全（又称“用药安全”） 指的是药物在使用过程中对人体的安全性。这一概念主要关注药物的质量、疗效以及可能引发的不良反应，其核心目的是确保患者或药物使用者在使用过程中能够安全有效地接受治疗，避免不必要的健康风险。药物安全的范畴包括但不限于正确的药物使用方法、剂量控制、监测和管理潜在的药物相互作用以及及时识别和处理药物不良反应。如何对药物的安全性进行评估？药物安全评估是从药物安全有效的角度进行考量，这是一个综合利益/风险评估的过程，即药物的剂量既要能对大部分人有效，还要对大部分人没有毒副作用或只有可接受的副作用。药物警戒（pharmacovigilance），是指除了在药物研发和临床使用过程中对药物安全性的评估，还要包括对上市后风险监测、检测、预防和管理的内容。药物安全评估和药物警戒这两个关键主题将贯穿本书始终。
人类使用药物治疗疾病的历史非常悠久，可以追溯到史前时期。最早的记载出现在公元前约5000年的苏美尔泥板上，上面记载了草药的使用。古埃及的《埃伯斯纸草书》（约公元前1550年）是已知最早、最完整的医学文献之一，详细描述了许多草药和其他治疗方法。《神农本草经》被认为是中国最早的药学经典之一，其成书时间通常被认为是在东汉时期，大约是公元1世纪到2世纪之间。此外，李时珍在《本草纲目》里对历代本草中药进行了综述和增补，共收载毒药361种，并按毒性大小分为大毒、有毒、小毒、微毒四个级别，并且提出了“识毒-用毒-防毒-解毒”的药物警戒的最初思想【4】。然而，系统的药物安全评价的历史比起人类开始使用药物治疗疾病相比显得非常年幼。药物安全评估的诞生如同许多促使人类进步的历史事件一样，也伴随着人类药物副作用伤害的代价乃至于惨痛的教训，药物安全评估的认可是历史经验教训的总结，从而演变成今天我们所有医药科学工作者不可推卸的使命。
在新药发现和开发领域，业界人士可能注意到，过去20多年中，“有效安全的药物”这一表述逐渐演变为“安全有效的药物”。这一变化反映了药物安全重要性及其优先级的显著转变。虽然无法确切指出这一转变发生的具体时间，但显然，这一变化背后的原因与当今制药行业对药物安全性态度的转变和相关法规的演进密切相关。在药物开发中，安全优先于疗效的原则符合“首先，不造成伤害”的基本医学原则。安全是药物开发的首要关注点，因为即使是有效的药物，如果不安全也可能造成超过疗效的重大伤害。这一原则在20世纪50～60年代悲剧性药物事件（如沙利度胺灾难）后受到大众更多关注，导致更加严格的药物安全性评估规定。其次是越来越强调药物安全的重要性，还有医疗保健领域出现了向以“患者为中心（patient-centered）”的原则性转变。
沙利度胺灾难（Thalidomide disaster） 是20世纪医药史上最严重的药品安全事件之一。它发生在20世纪50年代末至60年代初，对药物监管和药物安全评估产生了深远影响。沙利度胺最初由德国制药公司Chemie Grünenthal 开发，作为一种镇静剂和催眠药于1957年上市。由于它在前期动物实验中显示出极低的毒性，所以被认为是安全的。不久后，沙利度胺开始被用于治疗孕妇的早孕反应（恶心、呕吐）。沙利度胺的广泛使用很快导致了一系列严重的后果。妇女在怀孕期间使用沙利度胺后，出生的婴儿常常会有严重的畸形，特别是四肢发育不全（被称为“海豹肢”）。在该药上市的短短几年，全球出生了数千余名短肢畸形的婴儿。FDA审查员凯尔西（Frances Kelsey）博士在审查该药物的上市申请时，在一项研究中看到沙利度胺有神经系统副作用，坚持要求厂商补充试验资料。正是这样的坚持，使得美国避免了这场悲剧，凯尔西女士也因此获得了肯尼迪亲自授予的“杰出联邦公民总统奖”。在凯尔西女士的大力推动下，美国通过了《柯弗瓦哈里斯修正案》，该法案要求：新药上市前需向FDA证明产品的有效性和安全性。沙利度胺灾难引起了国际社会的广泛关注，成为药物安全历史上的一个转折点。这一事件同时暴露出当时药物审批和监管的严重不足，特别是在评估药物对胎儿的潜在危害方面。作为对这一灾难的直接回应，许多国家也同期加强了药物审批的严格性，增加了对药物安全性的要求，特别是对孕妇和儿童使用的药物。沙利度胺灾难也促使了药物警戒体系的建立和发展，以及相关法规和指导原则的制定，以确保药物的安全性和有效性。沙利度胺灾难是典型的药物治疗的严重不良事件（serious adverse event）和不良的药物反应（adverse drug reaction）。
直到近几年，基于对多个随机临床试验的国际合作的荟萃分析显示【5】，在新型冠状病毒感染（COVID-19）患者中，使用羟氯喹（Hydroxychloroquine）治疗在没有显示明显的疗效的同时还增加患者死亡率，而且还增加腹泻、恶心、腹痛、嗜睡和头痛的风险。这些逐渐积累的药物安全数据促使美国FDA取消羟氯喹治疗新型冠状病毒感染患者的应急批文，同时世界卫生组织（WHO）也明确指出不建议使用羟氯喹来预防或治疗新型冠状病毒感染患者。
以上药物的严重副作用和不良反应的发现和纠正，都经历了一个比较漫长且复杂的认知过程。因此，如何早期识别、评估、监测，避免或减少类似的药物安全风险是本书的宗旨。
几乎所有药品包括疫苗以及医疗器械，都不是一把刀，而是一柄双刃剑。对药品来讲，刃的其中一边是我们期待的治疗作用，我们称之为疗效（efficacy），另一边就是我们这本书着重要探讨和介绍的不良反应（adverse effects）。知识不仅是力量，也是视野，我们只能看见我们的知识容许我们能够看见的事物。这句话对药物安全来讲更有特殊的意义。毫不夸大地说，药物安全的知识有时就是生命。记得十几年前有一位世界著名的心脏毒理学家在一次学术会上分享自己起死回生的亲身经历。由于他在春天对花粉过敏，发生打喷嚏、流鼻涕和眼睛发痒等过敏症状，他服用了一种不引起嗜睡的抗组胺药——特非那定（Tofacitinib，那时特非那定还没有退市）。该专家由于前几天有甲沟炎，家庭医生给他开了一种广谱抗生素——红霉素（Erythromycin）口服，晚上他上楼洗澡，结果在洗澡间感觉心跳加速、头晕。他起初以为是洗澡间通风不好造成的，但开窗通气后症状并未减轻。该专家已知特非那定对心脏IKr离子通道有阻断作用，可以引起致命性的心律失常，而且此药在体内大部分是由肝脏细胞色素P450酶CYP3A4代谢的，肝脏功能不全或同时服用抑制CYYP3A4的药物或食物，可导致患者血中特非那定药物水平增高。而红霉素是较强的CYP3A4抑制剂。当他意识到这个危险性后的第一件事就是抓起电话打给911派救护车来接他去急诊室。经急诊室心电图检查显示多形性室性心动过速（polymorphic ventricular tachycardia，又称“Torsade de Pointes”），是一种可以致命的严重心律失常。经过立即停服上述两种药物并及时展开急救，他才转危为安。一项旨在全球评估这些药物引起的不良事件发生率的系统性综述报告指出，由于药物不良事件而致使住院的病例占总住院人数的7.3%。由此导致的死亡率可以高达每10万人中7.88例【6】。这些数据突显了药物不良事件对全球医疗系统和安全用药的重大影响。药物安全风险无处不在，了解药物安全知识，救己救人。
药物是人类文明进程的一个不可分割的部分。有关中国药物安全评价的历史，可以追溯到明朝万历六年（1578年），李时珍以宋朝唐慎微的《证类本草》为资料主体增删考订，写出了《本草纲目》这部中国本草学大成的著作。书中已经关注药物的毒副作用及禁忌，特别指出对于有些中草药及一些方剂不能超量服用或长期服用。中国古代药学家的如上见解正暗合我们今天的毒理学对药物毒副作用的理解：
药物毒性=药物的毒性作用（强度和浓度）+其暴露时间+暴露对象的易感性（如免疫超敏反应）
这条至关重要的原则在对一个药物的安全评价过程中贯穿始终，特别是对药物的剂量的确定和疗程的考虑至关重要。比如最大耐受量（maxim tolerance dose）概念的引用；对于需要长期治疗的慢性病（如高血压） 的药物安全性的要求原则上比短期治疗癌症的抗癌药物更加严格等。
几乎所有药瓶外面往往被贴上复杂的文字信息。有些文字的印刷甚至小到不用放大镜无法辨认的程度。我们应该如何理性对待这些药瓶上的用药注意事项和安全信息？是的，大部分上市的药物都是经过前期相关的动物模型以及后期健康志愿者或病人临床试验不断开发和遴选出来的佼佼者。但是我们一定要清楚地认识到这些受试动物不仅大部分是健康的动物模型（而我们病人不是健康的），而且与人的基因还是有相当的差异。临床试验虽然应用受试药物在健康志愿者和患有相关疾病的病人身上，但是该药物的人群暴露范围和观察时长是有限的，而且入选的受试者也是经过严格挑选和控制的，与上市后用药的各种各样的真实患者还是有很大的距离的。也就是说，由于这些差异性和局限性，动物实验和临床试验证明相对安全的药物在真实世界处方用药的过程中不一定安全。我们必须要持一定的警惕性，对批准上市后的药物进行进一步安全监测和药物副作用的报告、分析鉴定，才能尽量避免或减少副作用的发生。
除了从新药开发的科学层面来理解那些已经药审部门批准的用药指南和安全信息以外，从社会医学层面上来看，药物的使用者及其亲属还需掌握一些必要的药物安全的基本知识以鉴别虚假信息。当前，违法制造、经营假冒伪劣药物的行为仍然时有发生。面对那些依然猖獗只为追求暴利不顾人们生命安全的违法行为，如何提高自身的假药劣药识别能力也是本书的内容之一。此外，对于生活在信息时代的我们，开始习惯于从网上获得医疗和药物信息。但是网上的信息往往没有经过独立的同行评审，因此难免有信息的不平衡和偏颇。比如，枸杞（Wolfberry，Lycium barbarum）是中国乃至亚洲传统医药中一味著名的草药，如果你从百度百科里以“枸杞”作为关键词去搜索，你几乎得不到关于枸杞是否有与其他药物相互作用，以及是否有农药残留物等安全用药的信息。而这些信息恰恰是我们作为消费者在购买和服用之前有权知晓的。如果我们有药物安全的基本概念，就会在用药之前比较全面地去了解该药除了疗效以外的相关药物安全知识，避免盲目用药的后果。
药物安全隐患可以跨界存在，比如处方回扣和售药行贿势必引起过度医疗、非理性处方、以次充好、隐瞒已知的不良反应和夸大疗效，严重影响患者安全用药和健康利益。为了减少政府和民众就医服药的负担，各级政府实施以量换价、量价挂钩、带量采购。
近年来，中国医药行业发生了翻天覆地的变化。医药政策改革导致药物研发方向从仿制药转向创新，资本市场对医药行业的持续投资和海外医药人才的回流共同造就了今天中国的药物研发热潮。尤其近15年来，中国新药研发显示出井喷的发展趋势，特别在全球生物制药行业中已经占有重要地位。同时，中国新药审评审批改革的步伐持续迈进，国内新药上市显著提速。比如，在2005到2021年期间，国家药监局药品审评中心（NMPA）批准上市了103个抗肿瘤药物（其中35个为中国大陆自主研发）。此外，大型跨国药企创新药在中国上市的步伐已显著加快，其重磅产品进入中国医药市场的“时差”正逐渐抹平。自从2017年中国正式加入国际人用药品注册技术要求协调委员会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use，ICH），通过逐步落实ICH指导原则（又称ICH指南），系统地提升本土的药品注册要求和审批达到相应的国际标准，从而保障中国新药研发不仅数量而且质量双双提高。尽管中国的新药研发正在快速发展，但与全球标准相比，在技术、监管和市场接入方面还存在一些挑战和差距，药品安全监管队伍不仅年轻，而且体系还不够完善。这对于中国新药研发的未来发展和保障病患安全用药仍是瓶颈。中国政府对新药开发安全评估和药物安全监测非常重视，在《“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划》中，政府明确提出了加强新药安全监管的大政方针。为进一步科学指导新药安全性评价，国家药监局药品审评中心起草了《新药临床安全性评价技术指导原则》和《药物非临床研究质量管理规定（试行）》。虽然已经出台了这些重要的技术指导原则和管理规定，但在药物安全评价的理论水平、技术平台、标准操作程序、系统管理等方面，我国还存在一些需进一步改善的区块，以致力建立新的创新药物筛选评价体系，快速、高精度的早期安全性评价和检测平台。但愿本书能为未来中国药物安全评价的知识和技术进一步提高增添微薄的力量。
在本书中，药物安全的范围包括药物安全评估（侧重于临床前体外和体内动物研究）和药物警戒（侧重于临床人体研究或批准后安全性评估和监测以及风险缓解）。临床前的药物安全评估和临床开发及批准上市后药物警戒是整个药物安全不可或缺的重要组成部分，二者紧密联系，是一个有机的整体，药物安全的总体作用集中在药物不良反应的检测、评估、了解和预防上。它还将在评估产品的风险/收益方面发挥作用，以确保药品/医疗设备可以安全地使用。一般来讲，药物的安全评估是在各种法规指导下，在不同的GxP（GLP、GCP、GMP）环境下进行的SOPs。药物的安全评估既是新药评审的“规定项目”（往往不是选项！），也是批准上市后继续担责的承诺。因此本书也对那些与安全评估紧密相关的GxP的概念以及指导原则作相应的介绍。
在此我还想跟读者分享一下我写这本书的一些考量。考虑到本书读者的多样性，不同领域或不同层次的受众通常有不同的关注点和快节奏的当代人往往只有有限的阅读时间，本书将不以传统的方式对安全评价和药物警戒进行系统阐述，而是通过题目的形式，以尽量通俗的语言对问题予以快餐式解答，并对药物研发专业人士可能遇到的困惑和难题进行探讨或例证。为了将多维的知识穿珠成链，在对问题的归纳方面也尽量照顾内容的逻辑性和相关性，以尽量保证读者掌握知识的系统性。
本书先从药物安全密切相关的基本概念着手（第1章）以厘清一些容易混淆的名称，例如，不良病例（adverse case）和不良事件（adverse event）、反应原性（reactogenicity）与免疫原性（immunogenicity）。在此基础上侧重描述有关临床前及临床安全性评价、药物安全相关的质量管理、药品上市后安全警戒的前沿知识、技术平台及其相关法规要求（第2章和第3章）。立足于技术难点和实用性，必要时并予以实例进行说明。本书涵盖小分子和大分子药物（生物药）。由于生物制品在治疗重大疾病方面的研发需求不断增加，本书专门开辟一章（第4章）讨论生物制品的临床药物安全评估及其同时需注意的事项，力求包含当下所有的生物制品多样性和研发赛道。本书还着重讨论了抗体、抗体药物偶联物、免疫和细胞治疗的药物安全性评价特别考虑点。除了深入讨论主流药物种类安全评估的核心内容及相关注意事项外，本书还对其他非主流药物的安全评估进行了探讨，包括小分子仿制药（generic）和生物仿制药（biosimilar）、非处方药（OTC），以及新兴的生物医药平台开发产品，如mRNA和基因治疗，还有药物赋形剂的安全评估等方面也进行了一定程度的涉及。在第5章，本书尽量详细分析了药品安全信号监测和管理可能遇到的各种实际情况。本书也针对中国国情探讨了传统中医药的安全性评价（第6章）。此外，特别关注药物安全评价和药物警戒实践中面临技术难题的特殊考虑（第7章）。本书第8章也关注了药物安全和药物警戒的挑战和新趋势，如体外模型、替代动物、基因工程、自动化文本等，以及展望药物安全评估的未来方向。为了读者的实用和方便，本书不仅提供了如何具体进行新项目不同时期的尽职调查或外包流程及注意事项（第2章）、应对监管机构审计（第9章），还囊括了全球主要卫生当局法规要求、数据资源及指导原则（第9章）以便随时查看。此外，对于关心安全用药的普通读者，本书也介绍了可能感兴趣的话题，比如药物的有效期和价格是怎么确定的？药物的有效期在特殊情况下可以延长吗？如何在居家环境合理地储存药物？如何识别假药和变质的药物？总之，这本书全面覆盖了药物研发生命周期中的三个关键阶段：临床前安全评价、临床安全测试以及上市后的药物警戒。每个章节都紧密围绕实际的工作需求展开，向读者提供了深思熟虑的建议和思路指导。系统、简明、新颖、实用是笔者的目标。
药物安全是一个博大精深的动态体系，随着药物安全评价和药物警戒知识的日新月异、指导原则以及相关技术平台的不断更新，作者个人的阐述和见解是有限的，或者仅代表一个时段的立场和共识，鉴于不断进步的科学技术和监管环境，这些内容将随着时间的推移而更新。因此我希望今后有机会继续对本书所讲述的内容根据以后的政策法规改变而更新。此外，由于个人的工作经历和阅历的局限性，难免挂一漏万，或为一己之管见，若有不妥，还请读者和同仁谅解。
最后我想在此做如下几点说明：①尽管我们有严格的安全评价系统、审批流程和相关法规，但世界上没有一种药物是绝对安全的，因此任何药物的安全性都是相对的。一种新药的批准授权取决于多种因素，其中最重要的是“受益/风险评估”，例如抗癌药物与治疗非癌慢性疾病的药物安全评价门槛是不一致的、重大疫情下的社会急需性（比如像新冠病毒疫苗的紧急授权）、安全风险的可控性、药物社会经济学因素等。可以说每一种新药都有可能带着可接受的、不同程度的药物安全风险上市，继而最终进入药房和抵达所需要的病人的治疗环节。作为最高规则：“患者安全是重中之重（Patient’s safety is the priority）”，药物安全和药物警戒从根本上改变了制药行业的未来。药物安全和药物警戒已经成为生命科学和药学专业毕业生从事受人尊敬的职业平台。我很荣幸能够通过本书分享许多实用知识和经验，以帮助从事学术和制药科学领域未来的年轻药物安全科学工作者们。②本书着笔虽然尽量照顾与药物安全评价和药物警戒密切相关或不可忽视的面，但更着重于关键和实用的点。因此本书不是立足于一部关于药物安全评价的教科书，我希望本书对于从事新药研发的同仁以及医药行业的投资人是一本实用的参考书。③本书介绍了很多药物安全的“普世原则”，但是具体的新药申报安全评估和上市药物的药物警戒还需要根据当地的法规和指导原则进行规划实施。由于本书以题目要点的方式阐述探讨了药物研发和上市后整个生命周期的安全评价的相关节点，本书也许可以作为医、药学院药学教材的辅助书籍和备考参考资料，对于广大对安全用药感兴趣的普通读者是一部当代医药科普读物。最后，我期望读者通过阅读此书，与作者一起从如下几个角度，以问与答的途径出发同行：什么（What）是药物安全？为什么（Why）要做药物安全评价？如何（How）进行药物安全评价？何时（When）注意安全用药？由此我们能在药物安全评估的原则上达成共识，在安全用药的知识层面上互通有无。尽管本书无意作为在制药领域工作的同事们的“工作词典”，但如果读者能从现实世界的反馈和工作经验中受益，我会为之感到满足和庆幸。最后，为了更加安全有效的药物研发和使用，让我们共勉吧！
最后，非常感谢马璟博士在百忙之中为本书写序，为此我感到十分荣幸。我也深深感谢王静女士和李春女士的热心帮助。同时感谢化学工业出版社对本书的精心编辑和大力支持！
将本书献给所有爱过我、帮助过我、启发过我的人。

第1章 药物安全评估和药物警戒的基本概念及术语 1
1.1 药物 2
1.2 新药研发的共同历程 2
1.3 药品的通用名和商品名 2
1.4 候选药物 3
1.5 试验用药品 3
1.6 测试物品 3
1.7 仿制药和生物仿制药 3
1.8 联合药物制剂/ 复方药品 4
1.9 医疗设备 4
1.10 药物的剂量和用量 5
1.11 药物的剂量是如何确定的 5
1.12 药物的剂量和用量与药物安全的关系 6
1.13 药物剂型 7
1.14 药物剂型与药物安全的关系 7
1.15 给药途径 8
1.16 给药途径与药物安全的关系 9
1.17 活性药物成分 9
1.18 研究用药品 9
1.19 CMC（化学、制造和控制） 10
1.20 CMC（化学、制造和控制） 及与药物安全的关系 11
1.21 “原始数据” 11
1.22 研究药物产品档案 11
1.23 在新药开发过程中研究药物产品档案的准备节点 12
1.24 药物的疗效 13
1.25 药效学 13
1.26 药代动力学 13
1.27 药代动力学与药效学的相互关系 14
1.28 药代动力学和药效学与药物安全的关系 14
1.29 药物的治疗时间窗口 15
1.30 药理学和毒理学 16
1.31 药理学和毒理学之间的关联性 16
1.32 病理学 17
1.33 病理学与药物安全评估的相关性 17
1.34 药品安全 18
1.35 药物的副作用或不良事件 18
1.36 药物不良反应 19
1.37 药物不良反应（ADR） 和药物的不良事件（AE） 的异同 19
1.38 药物依赖和药物滥用 20
1.39 药物的毒性 21
1.40 药物的副作用的相对性 21
1.41 药物安全评价 22
1.42 非临床或临床前研究 22
1.43 临床试验或临床研究 22
1.44 药物警戒 23
1.45 安全信号 24
1.46 药物相互作用 24
1.47 在临床药物安全评价报告中关于不良事件/病例叙述的模板举例 25
1.48 相对风险 25
1.49 受试品或药物的安全数据以及收集和报告 26
1.50 监管事务部 27
1.51 医学事务部 27
1.52 效益- 风险评估 28
1.53 药物有效期及过期药的安全隐患 29
1.54 不良病例和不良事件有什么区别 31
1.55 反应原性与免疫原性 31
1.56 医药监管机构授权机构决定是否批准新药最重要的审评点有哪些 31
1.57 提交新药申请（NDA） 32
1.58 FDA 的新药申请的批准程序 32
1.59 NDA 与BLA 的区别 34
1.60 紧急使用授权与完全批准 34
1.61 FDA 加快批准过程的机制和延迟或拒绝批准的原因 36
1.62 向医药监管机构提交的药品和医疗器械申请的常见类型 38
1.63 药品注册持有人或市场授权持有人（MAH） 39
1.64 新药的市场价格的确定 39
1.65 药物的专利特性 40
1.66 药物的“专利悬崖” 41
1.67 罕见病和孤儿药 42
1.68 药物安全尽职调查 43
参考文献 44

第2章 非临床（临床前） 药物安全评价 45
2.1 良好实验室规范 46
2.2 FDA 计算机系统验证要求21 CFR 第11 部分 46
2.3 如何在GLP 研究中应用FDA 计算机系统验证要求21 CFR 第11 部分 47
2.4 非临床药物安全性评价的主要目的 47
2.5 新药研发中常用动物模型 48
2.6 非临床药物安全性评价主要数据指标 49
2.7 急性毒性试验 50
2.8 长期毒性试验 50
2.9 特殊安全性试验 51
2.10 新药研发中开始非临床安全性研究的节点 52
2.11 确定支持临床试验所需的重复剂量毒性研究持续时间 54
2.12 什么是安全药理学 55
2.13 安全药理学与毒理学之异同 56
2.14 遥测技术在药物非临床安全评价中的应用 58
2.15 遥测数据收集和评估数据的注意事项 60
2.16 安全药理学最佳实践 61
2.17 确定毒性和剂量反应的监管要求 63
2.18 治疗指数（TI） 63
2.19 非临床研究中使用安全替代终点的考虑要点 64
2.20 优化临床前安全评估实验提高药物开发的效率 65
2.21 在临床前研发阶段失败的主要原因 66
2.22 临床前安全信号如何影响临床开发计划或研究方案设计 67
2.23 非临床安全性评估数据在临床研究转化的局限性 68
2.24 调查毒理学及其在药物发现和开发中的作用 69
2.25 儿科药物临床前安全性评价的挑战和特殊考虑 70
2.26 生物药临床前安全性评价的挑战与特殊思考 71
2.27 免疫毒性研究的挑战和特殊考虑 72
2.28 生物药物的多样性和复杂性及其安全性评价 73
2.29 免疫原性评估：特殊考虑因素和挑战 74
2.30 高通量筛选在临床前安全性评价的应用 75
2.31 临床前安全性评价：体外和体内模型的整合 76
2.32 非人灵长类在临床前安全评价实验中的应用 77
2.33 使用转基因小鼠进行药物安全评价的考虑事项 77
2.34 转基因小鼠和非人类灵长类在生物制品药物安全评价中的优劣比较 78
2.35 临床前安全性评价与药物警戒之间的相关性 79
2.36 非临床数据交换标准（SEND） 80
2.37 评估医疗器械的动物研究的一般注意事项 81
2.38 药物安全性评估中动物模型选择原则 82
2.39 何时考虑使用非人类灵长类动物模型 82
2.40 斑马鱼在药物非临床安全评价中的应用 84
2.41 赋形剂的安全评估 86
2.42 目前药品非临床安全性评估存在差距和挑战 87
2.43 提交临床试验IND 申请包中的安全评价内容 88
2.44 FDA 和EMA 的GLP 检查异同 90
2.45 在药物安全评估中应用“3R”的原则 91
2.46 临床前安全评价CRO 的基本架构 92
2.47 非临床外包流程及注意事项 93
2.48 非临床药物安全评价尽职调查清单 94
参考文献 96

第3章 临床药物安全和药物警戒 98
3.1 概述 99
3.2 良好临床实践（GCP） 100
3.3 药物警戒的良好实践（GVP） 100
3.4 临床试验批准（CTA） 101
3.5 受试者知情同意书（ICF） 101
3.6 受试者知情同意中药物特定安全风险说明 103
3.7 临床试验材料 103
3.8 首次人体试验（Ⅰ期） 临床试验 104
3.9 确定新药的首次人体剂量 104
3.10 确定临床研究首次人体（FIH） 剂量时的额外因素 106
3.11 “金标准”的随机对照双盲临床试验 106
3.12 临床药品安全评估一般原则 107
3.13 如何将安全监测和评估纳入临床研究方案 108
3.14 在临床试验中药物安全警戒（PV） 团队的具体职能 110
3.15 临床前安全信号对临床药物安全监测的意义 111
3.16 提交给FDA 的新药申请（NDA） 中包含哪些安全性评估组件 112
3.17 触发即时临床安全评估的常见情况及应对方法 112
3.18 开发期安全更新报告（DSUR） 和周期性安全更新报告（PSUR） 113
3.19 药物安全数据库 114
3.20 选择药物警戒药物安全数据库时要考虑什么 115
3.21 临床数据库以及不良事件收集 117
3.22 什么是制造控制号以及如何为不良事件案例分配制造控制号 118
3.23 报告不良事件 119
3.24 报告不良事件的最少信息和必要信息 119
3.25 什么是“有效案例” 120
3.26 医疗就诊不良事件和药物不良反应的区别 120
3.27 轻微药物不良事件与严重不良事件 121
3.28 用药错误 121
3.29 产品质量投诉（PQCs） 和医疗器械缺陷（DDs） 122
3.30 临床研究中安全案例对账 123
3.31 上市后措施 124
3.32 授权后安全性研究 125
3.33 观察性研究在药物安全信息监测的价值及局限性 125
3.34 疾病基因型和真实世界数据在药物安全信号检测的局限性 127
3.35 在药物安全信号评估中，如何应用表型学 127
3.36 安全管理团队（SMT） 128
3.37 欧洲药品管理局风险管理计划 130
3.38 药物警戒合格人员（QPPV） 131
3.39 风险管理计划（RMP） 更新 132
3.40 如何为有风险管理计划的原研产品提交仿制药的安全问题清单 133
3.41 风险管理计划的额外风险最小化措施 134
3.42 已识别重要风险与重要潜在风险的区别解读 135
3.43 风险管理计划中的“缺失信息”解析 136
3.44 美国FDA 的风险评估与减轻策略（REMS） 136
3.45 EMA RMP 和FDA REMS 间的主要区别 137
3.46 药物上市前、上市后或临床试验期间选择性地收集安全性数据 138
3.47 健康危害评估（HHE） 139
3.48 药物安全监测中的MedDRA 的应用概述 140
3.49 药物安全监测中标准化MedDRA 查询（SMQs）的应用 141
3.50 ICD 与MedDRA 在疾病诊断定义中的差异解析 142
3.51 药品质量与生产质量对药品安全的影响 143
3.52 公司核心数据表（CCDS） 形成和更新 143
3.53 远程访问警戒环境在药物安全警戒中的应用 144
3.54 原始文本信息与自动化文本挖掘在药物安全警戒中的应用 145
3.55 如何在ClinicalTrials.gov 上注册临床试验 146
3.56 IND 年度报告信息提交指南 147
3.57 临床试验中的安全数据交换协议（SDEA） 147
3.58 药物警戒中的临床安全摘要补充资料 148
3.59 药物警戒中背景发生率的比较：重要性与局限性 149
3.60 哨兵事件 150
3.61 重大安全问题（SSI） 150
3.62 重要医疗事件（IMEs） 151
3.63 紧急安全信号（USS） 和紧急安全措施（USM） 152
3.64 如何处理正在进行的临床试验中的紧急安全问题 153
3.65 药物的“禁忌症” 154
3.66 “黑框警告”（Boxed Warning） 154
3.67 药物警戒中的安全性评价常见分析方法 155
3.68 利用药物的标签文件查找药物不良反应信息 156
3.69 药物额外风险最小化活动（ARMAs） 156
3.70 回应药物监管部门关于安全问题的查询——不同职能部门的责任 157
3.71 临床开发中与药物安全和利益风险评估有关的委员会 158
3.72 常规药物监测活动与附加药物监测活动的比较与实践应用 159
3.73 肿瘤药物临床试验中的存活率、死亡率与全因死亡分析 160
3.74 处理药物治疗不良反应的一般性原则 161
3.75 常见不良反应的风险因素 162
3.76 不良事件报告率及其常见的影响因素 167
3.77 疑似意外严重不良反应（SUSAR） 168
3.78 关于非处方产品（OTC） 的安全报告与评估 169
3.79 研究者手册（IB） 简介 169
3.80 研究者手册中的参考安全信息（RSI） 171
3.81 如何决定哪些药物不良反应列入研究者手册（IB） 中的参考安全信息（RSI） 表 171
3.82 研究者手册中不需列入参考安全信息（RSI）表的安全信息 172
3.83 主动药物警戒监测 173
3.84 医学安全官员（MSO） 角色概述 173
3.85 药物警戒中医学撰稿人的作用 174
参考文献 175

第4章 生物制品的临床药物安全和药物警戒 176
4.1 生物制品或生物药物：概述与监管 177
4.2 药物研发与安全评价中的生物制品与小分子药物比较 177
4.3 生物药物开发中的国际指导原则：ICH 指南概览 179
4.4 生物制品的安全评价性的特殊考虑 180
4.5 常见生物药物的不良反应 181
4.6 血液制品的常见不良反应 182
4.7 细胞和基因治疗的安全性评估和药物警戒 182
4.8 体内基因治疗的安全性考虑：以重组腺相关病毒为例 184
4.9 干细胞疗法常见的安全风险及监测 185
4.10 癌症免疫疗法：常见治疗与安全监测 186
4.11 关于免疫疗法研发的国际标准与建议 187
4.12 免疫治疗相关的主要安全风险 187
4.13 CAR-T 细胞疗法的安全考虑 188
4.14 过敏反应和超敏反应的识别和安全评价 189
4.15 细胞因子释放综合征（CRS） 的识别和安全评价 190
4.16 肿瘤溶解综合征（TLS） 的识别和安全评价 190
4.17 生物药品引起的神经毒性及其安全评价 191
4.18 疫苗接种后不良事件的分类与管理 192
4.19 溶瘤病毒治疗的原理及其安全性评价方法 193
4.20 干细胞治疗及其安全性评估 194
4.21 生物制品安全与风险管理 196
4.22 生物类似药开发指南概述 197
4.23 生物类似药的药品安全性评价和监测考虑要点 198
4.24 新生儿通过母乳接触生物制品的安全性研究 198
4.25 生物制品静脉注射和皮下注射剂型的安全考虑 199
4.26 生物制剂IND 和BLA 申请 200
4.27 生物制品与小分子药物IND 及BLA/NDA 申请的关键差异 201
4.28 疫苗与其他生物制品的独特差异性探讨 202
4.29 疫苗接种与潜在免疫介导性疾病（pIMDs）的风险评估 203
4.30 疫苗BLA 申请的特殊注意事项 204
4.31 ICH 指南在疫苗开发中的应用与指导 205
参考文献 206

第5章 药品安全信号检测与管理 207
5.1 药物的安全信号识别与管理 208
5.2 药物安全信号检测的基本原则 209
5.3 药物安全信号的验证 210
5.4 药物安全信号的优先级排序考虑因素 211
5.5 药物的安全信号评估的基本原则 212
5.6 药物的安全信号评估具体方法和步骤 213
5.7 药物的安全信号因果关系确认的常用标准 214
5.8 药物的安全信号风险评估流程 215
5.9 药物安全信号评估后的行动方案指南 215
5.10 药物安全信息有效交流策略 216
5.11 药物安全信号的管理及案例说明 217
5.12 市场授权持有人在药物安全信号管理中的职责 218
5.13 欧洲药品管理局（EMA） 的指定医疗事件（DME） 219
5.14 特别关注的不良事件（AESI） 220
5.15 药品安全监管中的新兴安全问题、重大安全问题及紧急安全措施 220
5.16 接种后不良事件（AEFI） 及其因果关系评估方法 221
5.17 向监管机构报告疑似意外严重不良反应（SUSAR） 的流程 222
5.18 赞助公司与研究调查员在SUSAR 案例因果关系评估上分歧的处理 223
5.19 FDA 的“哨兵计划”及其对药物安全监测的革新 223
5.20 如何从不良事件报告中识别潜在药物安全风险 224
5.21 哪些药物安全信号可能需要进一步调查 225
5.22 安全生物标志物在药物安全监测中的应用 226
5.23 分数报告比率（FRR） 在药物安全评估中的应用 226
5.24 实际世界证据（RWE） 分析在安全信号评估的应用 227
5.25 观察/ 预期比率分析（O/E 分析） 在药物安全信号检测和评估中应用 228
5.26 药物安全信号评估中常用的统计工具 229
5.27 流行病学在药物安全信号评估中的应用 230
5.28 不良事件发生时间（TTO） 分析在药物安全评估中的应用 230
5.29 自控案例序列法（SCCS）：精准评估药物安全性的强大工具 231
5.30 药物安全信号分析的常用工具 232
参考文献 234

第6章 中国药物安全评价和药物警戒及中草药研究现状 235
6.1 中国药品监管环境演进及药品安全性评价进展 236
6.2 中国合同研究组织（CRO）的发展与影响 238
6.3 中国实施E2B（R3） 药物警戒报告的深远影响 239
6.4 药物非临床安全性评价研究机构信息平台上线运行 240
6.5 加强药品质量安全管理：药品上市许可持有人责任监督管理新规实施 241
6.6 加强药物临床试验安全性数据快速报告：常见问答（2.0 版） 指南解读 241
6.7 深化新药获益- 风险评估：国家药监局发布技术指导原则 242
6.8 加强药品网络销售监管：保障公众健康与安全 243
6.9 加强中药新药药学研究：国家药监局发布新技术指导原则 243
6.10 传统中药（TCM） 安全评价的挑战与进展 245
6.11 探讨传统中药使用中的不良反应实例 247
6.12 传统中药稳定性研究的挑战与进展 248
6.13 草药诱发的肝损伤 249
6.14 中国药品监管药品追溯码查询系统 250
6.15 草药在药物警戒系统中的重要性 251
6.16 膳食多酚（Dietary Polyphenols） 对CYP3A4 的作用 251
6.17 中国细胞与基因治疗的进展与规范要求 252
6.18 中国人源干细胞研发及其规范要求的进展 253
6.19 《化妆品安全技术规范》的重大更新：向更高安全标准迈进 254
6.20 人类遗传资源（HGR） 的监管 255
6.21 中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC） 256
6.22 RDPAC 数字医疗合规指南：引导会员公司安全有效利用数字化工具 257
6.23 国际合作中的NMPA：全球药品监管与公共卫生事务的密切互动 258
参考文献 259

第7章 药物安全评价和药物警戒的特殊考虑 260
7.1 药物安全评估中的‘未知的未知’：持续警觉与主动监测的重要性 261
7.2 应用全面安全数据评估和管理药物哨兵案例 261
7.3 不良药物反应的识别、特征化及其在安全性文档中的更新 262
7.4 确定药物不良事件是否与药物有因果关系的考虑要点 263
7.5 在临床试验中决定治疗后随访频率及间隔以监测患者安全性的关键考量因素 264
7.6 常见抗癌化疗药物不良反应及其管理策略 265
7.7 疫苗接种中的特殊安全考虑及管理策略 266
7.8 理解疫苗诱导血清阳性现象及其对诊断检测的影响 267
7.9 如何在安全管理团队（SMT） 会议中达成共识 268
7.10 在临床研究中预定义预期不良事件的策略 269
7.11 如何报告预期不良事件 270
7.12 大数据挖掘与现实世界证据在药物安全性分析中的局限性 271
7.13 在药物警戒中使用观察/ 预期分析（O/E）的特殊注意事项 272
7.14 非临床药物安全信号与临床数据不一致时的应对策略 272
7.15 免疫检查点抑制剂引发的肝损伤与严重皮肤反应及其管理 274
7.16 药物副作用的两面性 275
7.17 特定情况下危及生命或死亡病例免除加速报告的指导原则 276
7.18 临床双盲试验中揭盲的适当时机与条件 277
7.19 儿科用药安全性评价的特殊考量 277
7.20 儿科药物研究计划：确保儿童用药安全性与有效性的关键步骤 278
7.21 儿科药物外推法中的安全性考虑 279
7.22 固定剂量组合药物开发中的ICH 指南 280
7.23 固定剂量组合药物（FDCs） 的安全性评价与ICH 指南的应用 281
7.24 药物主导的器械组合产品（DLCPs） 市场后监管的挑战与解决方案 282
7.25 药物在怀孕期间的安全监测时间框架 283
7.26 孕期药物暴露的风险评估：对母体和父体暴露信息的监管要求 284
7.27 放射性药品的安全评估的特殊考虑因素 284
7.28 不良事件报告中的案例叙述与首选术语（PT） 的应用 285
7.29 不良药物反应（ADR） 的综合考量 286
7.30 评估药物相互作用（DDI） 的特殊考虑要点 287
7.31 合作开发或共同销售药物的药品安全监控管理 289
7.32 ICH 指南在仿制药开发中的应用 290
7.33 生物利用度和生物等效性在仿制药安全性评估中的作用 290
7.34 临床试验与监管报告中“第0 天”定义的比较 291
7.35 药物引起的肝损伤（DILI） 292
7.36 欧洲肝脏研究协会甄别疑似 DILI 的原则 293
7.37 药物诱导的肾损伤（DIRI） 293
7.38 药物引起的急性胰腺炎（DIAP） 294
7.39 药物诱发的贫血（DIA） 295
7.40 药物诱发的免疫性溶血性贫血（DIIHA） 296
7.41 药物诱发的精神病（DIP） 298
7.42 药物引起的自杀倾向（DIS） 299
7.43 药物诱发的近视（DIM） 300
7.44 药物引起的皮肤反应（DISR） 302
7.45 药物引起的血小板减少症（DITP） 305
7.46 药物引起的横纹肌溶解症（DIR） 309
7.47 药物诱导的间质性肺病（DIILD） 310
7.48 药物性QT 间期延长 311
7.49 药物性中性粒细胞减少症（DIN） 312
7.50 药物诱导的进行性多灶性白质脑病（DIPML） 313
7.51 佐剂诱导的自身免疫/ 炎症综合征（ASIA 综合征） 314
7.52 药物警示和注意事项部分的重要不良反应考虑因素 315
7.53 应急药物安全评估报告需要的重要信息 316
7.54 区分疫苗诱导与感染诱导血清阳性的挑战及解决方案：案例分析 318
7.55 如何处理研究者手册里参考安全信息（RSI）中的同义医学术语 319
7.56 孤儿药物的药物安全与监管挑战 320
7.57 何时对药物监督部门的要求说“不” 321
7.58 药物安全评估及药物警戒在药品安全的诉讼中的作用 322
7.59 新添加的药物不良反应（ADR） 如何影响对意外严重不良事件（SUSAR） 的评估 323
7.60 构建还是外包？中小药企药物安全评价团队的一个必选题 324
7.61 “买，还是不买？”——制药行业的尽职调查（DD） 指南和清单 324
7.62 附注文件的使用指南：何时以及如何正确使用 327
7.63 识别不合格和伪造药品的方法和策略 328
7.64 过期药物的识别 328
7.65 FDA 和EMA 对医疗器械研发的安全评估法规要求 329
7.66 化妆品警戒

第8章 药物安全评价和药物警戒的新趋势 334
8.1 药物安全评价和警戒：差距与新趋势 335
8.2 生态药物警戒（EPV） 336
8.3 基因组学和个体化医学及其安全性评价 336
8.4 计算毒理学 337
8.5 体外模型在药物安全评估中的应用 338
8.6 转化医学在新药安全性评估中的应用与挑战 338
8.7 基因编辑技术在药物安全评估中的应用 339
8.8 基因工程动物模型在药物安全评估中的应用 340
8.9 人机链接治疗（BCI） 的安全评估 340
8.10 替代动物测试在药物安全评估中的应用 342
8.11 药物警戒的新时代：迈向真实世界数据和数字监测 342
8.12 自动化文本挖掘在临床安全评估中的重要性 344
8.13 新冠病毒（COVID-19） 大流行的经验及安全问题关注点 345
8.14 人工智能（AI） 在药物安全警戒的应用 346
8.15 AI 弥补逐字描述与首选术语的标准化的差距 347
8.16 生物机器人（Biorobots）相关的安全评估 348
8.17 可视化药物安全分析工具的应用 349
8.18 大数据分析在药物安全和药物警戒应用及挑战 350
8.19 利用流行病学表型数据进行药物安全评估和药物警戒的实践 351
8.20 用AI 自动检测药物性肝损伤（DILI） 352
8.21 数字化端点应用于临床疗效和安全性监测 353
8.22 网络药品的安全监管 354
参考文献 355

第9章 全球主要国家和组织药品法规要求、数据资源及指导原则 356
9.1 ICH 指南 357
9.2 CHMP/EMA 的审计检查内容和程序 357
9.3 FDA“表格483”与应对步骤 360
9.4 FDA“表格483”与FDA 警告信之间的区别 361
9.5 FDA 药物警戒审计中常见的问题 362
9.6 FDA 和EMA 在新药申请要求和审批中的相似性和差异性 363
9.7 如何在美国注册临床试验 365
9.8 美国药品说明书（USPI） 概要 366
9.9 FDA USPI 和EMA SmPC 之间的主要区别是什么 366
9.10 药物说明书标签变更如何分类 367
9.11 EMA 的成员国 368
9.12 EMA 对新药申请和批准采用集中营销授权程序 368
9.13 人用医药产品（CHMP） 委员会 368
9.14 英国药品和保健产品监管局（MHRA） 369
9.15 FDA、EMA 及MHRA 间的“依赖程序”：提高药物审批效率的国际合作 370
9.16 中国国家药品监督管理局（NMPA）：职责、历史与未来 370
9.17 日本药品医疗器械管理局（PMDA） 371
9.18 韩国食品药品安全部（MFDS） 371
9.19 澳大利亚的治疗性商品监管机构（TGA） 371
9.20 印度的中央药品标准控制组织（CDSCO） 372
9.21 世界“仿制药之都”：印度 373
9.22 欧亚经济联盟（EAEU） 373
9.23 海湾合作委员会（GCC） 374
9.24 东南亚药品监管协调体（ASEAN） 375
9.25 南美洲国家的药品审批和检查 375
9.26 非洲国家的药品审批和检查 376
9.27 全球多个国家和地区药品监管机构的新药审批时间线的参考信息 376
9.28 全球主要的制药行业联盟 377
9.29 欧洲药物流行病学和药物警戒中心网络（ENCePP?） 378
9.30 全球药物食品安全监管机构网站 378
9.31 全球主要国家和组织药品安全数据库 378
9.32 主要公共药品安全数据库的局限性 380
9.33 适用于OTC 药物开发的ICH 指南概览 380
9.34 世界卫生组织标准化药品信息 381
9.35 国际人用药品技术术语和定义 382
9.36 药物安全和药物警戒相关的主要国际会议/交流平台 383
9.37 安全评价和药物警戒的主要国际期刊 385
9.38 国际人用药品注册技术要求协调委员会（ICH） 指导原则大全 385
参考文献 408