组合化学是在固相合成多肽基础上发展起来的一项快速合成新技术。其实质在于能在短时间内合成大量化合物,它在原理上与传统化学合成有着本质的不同。它是一门将化学合成、组合理论、计算机辅助设计及机械手融于一体,在短时间内将各种构建单元经巧妙构思、系统反复连接、产生大批分子多样性群体,形成化合物库,再以巧妙的手段对库成分进行筛选优化,得到可能有目标功能的化合物结构的科学。 组合化学技术为药物化学研究带来了前所未有的快速合成方法。组合化学方法用于合成供筛选用分子库,使新药筛选不再主要依赖自然界提供的天然产物。组合化学用于先导优化过程,将药理学家从单个结构活性分析中解放出来,使多方位的结构活性研究成为可能。因此,新药开发的速度和效率得到了大幅度的提高。 在过去的十多年里,新药研究领域中最为耳熟能详的词汇应该是组合化学。与之相似的是基因组学和蛋白质组学,它们是最新生物科技浪潮中的另一股推动力量。在这股浪潮中,组合化学与基因组学和蛋白质组学之间相互密切配合,正在相关领域制造爆炸性的增长点:在基因组学和蛋白质组学的研究成果基础上,从难以数计的基因和蛋白质中,确认新的药物治疗靶点,提供合适的分子,迅速进入新药研究开发轨道,最终获得更新更好的药物。 本书介绍了组合化学的基本原理;组合合成的策略、方法及技术;组合化合物库的设计、合成、筛选、鉴定;组合化学与高通量筛选在新药发现研究中的应用、在催化剂研究中的作用;生物组合合成;组合化学进展等。目的是使化学、药学、生物学等相关领域的本科生、研究生和科研人员等掌握组合化学基本知识原理及用途,帮助拓展知识领域并将已有知识融会贯通。 在本书的编写过程中,得到了我的导师胡宏纹院士和华维一教授的热情鼓励和关怀;博士生蔡进、郭峰、李铭东,硕士生陈益奇、查晓明、甘海峰、周文为本书的编写做了大量工作,在此表示衷心的感谢! 作者 2004年3月
本书从组合化学的角度出发,详细分析了合成策略,以此为基础着重介绍了固相组合和液相组合的合成方法、组合化学的筛选及低聚物的合成等内容。同时强调了组合化学在高通量筛选和新药发现中的作用,并且对组合化学的进展做了展望。本书结构清晰,内容新颖,既有一定的理论知识,又有较强的实用价值。
绪论1 参考文献5 第1章组合合成策略7 11混合裂分法7 111树脂珠技术9 112茶叶袋法10 12平行合成法10 121使用树脂珠的反应器械14 122多中心合成法15 123空间定位平行合成法15 13混合试剂合成法16 参考文献16 第2章组合合成方法——固相组合合成18 21载体19 211树脂珠19 212多针22 213圆片24 214薄片25 22结合分子28 221酸不稳定结合分子31 222碱不稳定结合分子34 223安全制动结合分子37 224氨基甲酸酯结合分子38 225硅结合分子/无痕迹结合分子40 226光不稳定结合分子41 227烯丙基官能团化结合分子42 228多处可裂(多官能团)结合分子42 23多中心结构库模板43 231方酸44 232经BaylisHillmann反应得到的模板45 233用5(2溴乙酰基)吡咯作为模板51 234用烯酮作为模板54 24反应类型59 241亲电和亲核取代反应60 242取代反应63 243杂环合成63 244环加成反应66 245缩合反应67 246酰胺形成及相关反应69 247Grignard及相关反应69 248麦克尔加成69 249烯烃形成69 2410氧化反应69 2411还原反应69 参考文献70 第3章组合合成方法——液相组合合成76 31与固相组合合成相比较77 32混合物的合成78 33已用于液相组合化学的反应80 331酰化反应80 332胺的磺化80 333脲、硫脲和氨基甲酸酯的制备81 334烷化和加成反应81 335还原胺化81 336胺的芳基化81 337经缩合反应形成碳碳键81 338钯催化的碳碳键的形成81 339氢化和还原81 3310多组分反应81 3311环化反应82 3312其他反应82 3313反应顺序83 34纯化85 341固相束缚试剂85 342固相萃取86 343液相萃取88 344氟的合成89 345在可溶性聚合物载体上的合成91 346树枝状载体93 347高聚物试剂的使用94 参考文献95 第4章组合化学库的筛选97 41混合物库97 411在珠筛选法97 412解缠绕法98 413编码105 414多处可裂的结合分子115 42含单独化合物的库115 参考文献116 第5章组合化合物库的鉴定118 51红外光谱法(IR)118 511傅里叶红外显微镜学118 512衰减全反射光谱127 513其他的红外光谱方法129 52核磁共振法130 521在珠分析法130 522高分辨质子魔角旋转核磁共振133 53质谱138 531组合化合物分析138 532样品分析与纯化的高通量系统154 参考文献160 第6章组合合成的低聚物165 61类肽165 611亚单体法165 612单体合成法167 613拟肽物167 614彻底烷基化多肽168 615β类肽169 62低聚氨基甲酸酯169 63磺酰肽和插烯磺酰氨肽170 64聚N酰胺172 65寡脲174 651线性寡脲174 652低聚环脲和环硫脲174 653硫脲175 654脲类肽175 66含杂环低聚物175 661聚N甲基吡咯和咪唑175 662含噻唑环和唑环的多肽176 663寡聚四氢呋喃176 664聚异唑啉177 665寡聚噻吩177 666含吡咯啉酮的低聚物177 67其他合成低聚物178 671逆反假肽178 672插烯多肽179 673氮杂化物和氮杂多肽179 674β多肽180 675含α,α 四取代氨基酸的多肽180 676聚羟基化合物181 677多肽核酸181 68肽键在一个位置上的修饰182 681硫代酰胺假肽182 682酰胺键被还原的多肽182 683含N羟基酰胺键的多肽183 684羟乙胺肽键电子等排体184 参考文献184 第7章自动组合合成188 71单个化合物的平行合成189 72实验室制备效率189 73实验室自动化设备190 731分散型自动化系统191 732中心控制和功能型多组分系统192 733中心自动的样品导向多组分系统192 74高通量纯化和分析193 75自动纯化193 76微反应系统简介194 参考文献195 第8章组合生物合成196 81克隆生物合成功能基因簇196 82遗传工程及新药研究197 821靶向基因失活197 822单基因表达198 823基因簇的表达202 824合成起始单位变异203 825酶亚基的重组装203 83组合生物合成的应用212 831寡糖类抗生素生物合成基因的运用212 832其他来源基因的运用——地球上的新化合物212 833对酶变换其底物特异性212 参考文献213 第9章用作化学传感器的分子接受器215 91超分子识别部位215 92大环肽类217 93组合接受器库218 94环肽作为化学传感器的超分子识别部位219 参考文献222 第10章高通量筛选与新药发现224 101高通量药物筛选224 102对高通量筛选的要求225 103高通量药物筛选的组成226 1031化合物资源226 1032微反应系统227 1033筛选模型227 1034高灵敏度检测系统229 1035自动化操作系统230 1036数据采集传输处理系统231 104高通量筛选的特点231 105高通量药物筛选的过程232 106高通量筛选系统简介233 107虚拟筛选234 参考文献236 第11章催化反应的高通量实验238 111HTE技术用于催化反应238 112库设计和试验策略240 113合成方法242 114测试方法243 115多路径反应器244 参考文献246 第12章计算机辅助化合物库设计247 121化合物库设计理论248 122相似性原则249 123分子描述250 1231二维指纹250 1232三点药效团251 1233其他描述251 124分子相似性方法252 1241亲和力指纹252 1242特征树253 1243碎片的自动化结构重合254 125描述有效性研究254 12512D和3D描述的对比254 1252随机设计和合理化设计的比较255 1253三点药效团和2D指纹比较256 1254局部相似——相似性半径256 126化合物选择技巧257 127设计组合化合物库258 参考文献262 第13章组合化学进展264 131丝氨酸及半胱氨酸蛋白酶抑制剂265 132真菌I型蛋白香叶基转移酶(GGTase1)抑制剂267 133KDR受体酪氨酸激酶抑制剂268 134自动形成靶向化合物库设计270 135优先GPCR配体272 136VLA4拮抗剂274 137胺的合成277 138多样性导向合成280 139Katritsky苯并三唑固相合成法283 1310多组分缩合285 参考文献287
ISBN:7-5025-5500-5
语种:中文
开本:16
出版时间:2004-06-23
装帧:平装
页数:304