类药性：概念、结构设计与方法（原著第二版）

译者前言
新药研发就如同恋爱，研究人员似乎总是觉得幸福感还不够强烈，一直在苛责候选化合物，抱怨“他/她”对生物体爱得不够深，甚至责骂“他/她”对机体造成了伤害。习惯于指责对方，自然会与成功渐行渐远。重要的是换位思考，感受候选化合物所受到的“委屈”，反思有机体是否对候选药物“真心实意”。也只有双方互相包容，最终才能获得成功的新药。
上述“不完美恋情”的比喻，恰似在药物研发中片面地追求候选化合物的生物活性，而忽略了有机体本身对化合物的作用。获得高质量的临床候选药物是当今药物研发的首要目标，也是药物成功上市的保证。除了高效的活性，高质量的候选药物还必须具有理想的类药性，即ADMET性质。毋庸置疑，结构改造与修饰需要在提高生物活性和改善类药性之间谋求一种平衡的关系。如果药物发现的重点仅是活性优化，则很可能会造成化合物的类药性缺陷。例如，由于溶解度差导致生物利用度偏低；由于胃肠道或血液中的水解导致清除率过高以及由于血液器官屏障导致对目标器官的渗透性较差等。作为药物研发人员，需要“换位思考”，从药物分子的角度认识体内多样而复杂的环境，了解药物在体内朝向治疗靶点移动的全过程。药物在各个器官、系统及理化、生化环境中的一系列表现，可谓是一段引人入胜的旅程。
《类药性：概念、结构设计和方法（第二版）》（Drug-Like Properties： Concepts, Structure Design and Methods），堪称新药研发类药性领域最权威的专著之一。全书共计41章，系统介绍了每种类药性质的基本原理；每种性质对药代动力学、安全性和生物学测试的影响；指导生物活性和类药性优化的结构改造方法；利用各项性质获得高质量临床候选药物的策略；每种类药性质的具体测试方法。书中包含了丰富的背景知识介绍和案例分析，可以在制定实验计划、理解复杂数据和做出明智决策等方面提供有针对性的指导和帮助。
为了让本书能够帮助到国内更多的医药从业人员和师生，我们组建了翻译团队，由谢恬教授（杭州师范大学）担任主审，我本人担任主译，联合其他同仁精心完成了本书的翻译。本书的译者还包括：吴丹君（浙江工业大学）、杨庆良（浙江工业大学）、李达翃（沈阳药科大学）、辛敏行（西安交通大学）、徐盛涛（中国药科大学）、江波（中国科学院海洋研究所）、吴睿（国科大杭州高等研究院）、黄玥（中国药科大学）、叶向阳（杭州师范大学）、徐进宜（中国药科大学）和谢媛媛（浙江工业大学）。衷心感谢各位老师在百忙之中，亲力亲为，圆满完成了翻译工作。
此外，由于原著中的化学结构不够标准，格式不一，且存在部分错误，为了进一步提高译书的质量，我们将结构采用统一的格式重新进行了绘制。
特别感谢谢恬教授在百忙之中担任主审，亲自把关，为本书的顺利出版给予了极大的帮助。
感谢化学工业出版社编辑的耐心帮助和大力支持，以及为本书成功出版的辛勤付出。
感谢我的研究生姚传胜、钟智超、葛佳敏、白自强、揭小康、郭嘉南等同学在译稿校对工作中的付出。
尽管主审、主译和各位译者尽了自己最大的努力，但难免有疏漏和不当之处，敬请各位读者海涵。

白仁仁
2020年11月 于杭州


第二版前言
《类药性：概念、结构设计和方法》第一版出版后的八年，药物发现科学家通过非凡的创造力和坚韧毅力，研发了许多新药。使得数以百万计患者的生活质量得以提高，生命得以延续，能够继续有机会与他们的家人和朋友享受快乐的生活。作为药物研发人员，能在此领域工作和奋斗是一种荣幸。
这些成果自然离不开药物科学和技术的创新发展。与此同时，研发人员对药物的递送、靶点相互作用、功效和安全性方面也有了更为深入的认识。基于药物研发技术的发展，本书第二版中囊括了更多的全新内容：
·转运体及其对药代动力学和药物相互作用的影响。
·有关游离药物浓度主导体内疗效的共识。
·对代谢酶更为广泛的认识。
·用于临床剂量和安全性预测的人体药代动力学模型的改进。
·具有更高可靠性的药物理化与ADMET性质测试的全新体外和体内方法。
·血脑屏障渗透性的改进方案和方法。
·诸如时间依赖性抑制、安全指数和脱靶效应理化标志物的毒性指标。
为了更好地说明构效关系和先导化合物优化的策略，本版中还列举了药物化学文献中的最新实例。
最重要的是，本书中所介绍的先导化合物选择和优化的基础知识、影响和策略，有助于药物发现科学家提高药物发现和患者治疗的成功率。看到各位读者对本书的肯定，我们深感喜悦。也衷心地祝愿大家取得药物研发的成功。


第一版前言
药物研发是一项具有重要意义的职业，因为创新药物不仅可以改善人类的健康，还能有效提高患者的生活质量并延长其生命。对于致力于药物研发的科学家而言，必须同时优化众多的类药性质才能获得高质量的类药化合物。因此，新药研发是一项极具挑战性的任务，而ADMET（吸收、分布、代谢、消除、毒性）性质的优化正是众多挑战之一。在药物研发团队合成的数以千计的全新化合物中，通常仅有极少数化合物既能与治疗靶点有效结合，同时又具有良好的ADMET性质，最终成为成功的药物。本书详细介绍了有关ADMET性质的概念、结构设计和方法，专门面向从事药物研发的科学家和学生，以帮助研究人员成功应对这些挑战。
本书中的案例研究、构性关系和结构修饰策略将为化学家提供有力的指导，有助于诊断不具有类药性的先导化合物亚结构，并为基于ADMET的结构设计提供依据。类药性研究方法的概述介绍了实用的背景知识，有助于研究人员准确地解释和应用实验数据，以作出明智的决策。此外，对类药性测定的深刻见解有助于筛选方法的选择，进而获得对研究项目具有重要影响的性质数据。
生物学家和药理学家也将从ADMET概念的深入认识中受益。这一点尤其重要，因为近年来，类药性数据的应用已从优化体内药代动力学和安全性扩展到了生物学测试。低溶解度、化学不稳定性和低渗透性都可能会极大地影响生物测试的结果。只有对相关内容有深入的理解，生物学家才能更好地优化生物实验方法，并将属性影响纳入对实验数据的理解。
毫无疑问，ADMET对所有药物研发人员都至关重要，其在药物发现过程及推动高质量候选药物进入临床研究等方面的重要性日益显著。作为临床候选药物的关键要素，ADMET性质的缺陷将使药物研发面临很高的失败风险。目前，ADMET性质研究已被集成到药物发现的过程之中，是指导先导化合物选择和优化的宝贵资产。相信本书一定会成为药物研发人员的重要工具，本书作者也衷心祝愿各位读者能够成功地研发出造福患者的新药。
在本书编写过程中，我们得到了许多药物研发同行的支持和指导。特别感谢惠氏研究、化学和筛选科学部负责人Magid Abou-Gharbia、Guy T.Carter和Oliver J.McConnell的帮助。感谢Christopher P.Miller对书稿进行的仔细审阅和建议，以及匿名审阅人的建设性意见。邸力（Li Di）衷心感谢Donald M.Small教授、Bruce M.Foxman教授和Ruisheng Li教授的指导。E.H.克恩斯（Edward H.Kerns）衷心感谢David M.Forkey教授、William L.Budde教授和Charles M.Combs教授的指导。我们非常感谢Ronald T.Borchardt教授和Christopher A.Lipinski教授的深切友谊和良好合作，以及他们在ADMET和药物化学领域的重要领导作用。此外，参与美国化学学会类药性短期课程的学生们的热情反馈对本书也具有非常重要的意义。惠氏药物分析和药物化学研究部门的众多同事分享了他们在药物发现中有关类药性的探索历程，非常感谢他们值得尊敬和富有创新的合作。

本书为原著第二版，详尽介绍了药物发现与开发中的重要背景信息和关键概念。通过翔实的背景知识介绍和成功的药物研发实例，清晰阐述了如何克服药物的药代动力学、毒性和血脑屏障等技术障碍，以顺利发现可进入临床试验的新药，节省创新药物研发中的大量成本和时间。
本书可为药学领域的科研工作者和院校师生提供全面而有价值的指导。

第1章 引言
1.1　药物发现中的类药性  001
1.2　本书的目的  002
思考题  003
参考文献  003

第2章 药物性质评估及良好类药性的优势
2.1　引言  005
2.2　候选药物性质优化的主要方面  005
2.3　药物发现与开发过程简介  007
2.4　良好类药性的优势  008
2.5　药物发现中的性质分析  012
2.6　药物发现中的类药性优化  013
思考题  013
参考文献  013

第3章 体内环境对药物暴露的影响
3.1　引言  015
3.2 给药方式  016
3.3　胃部环境  017
3.4　肠道环境  017
3.5　血流  022
3.6　肝脏  024
3.7　肾脏  025
3.8　血液-组织屏障  026
3.9　组织分布  026
3.10　药物手性的影响  026
3.11　体内药物暴露的挑战概述  027
思考题  028
参考文献  028

第4章 基于结构的类药性快速预测规则
4.1　引言  029
4.2　预测规则的一般概念  030
4.3　类药五规则  030
4.4　韦伯规则  031
4.5　瓦宁规则  032
4.6　金三角规则  032
4.7　其他预测规则  033
4.8　预测规则在化合物评估中的应用  035
4.9　预测规则的应用  036
思考题  036
参考文献  038

第5章 亲脂性
5.1　亲脂性基本原理  039
5.2　亲脂性的影响  040
5.3　亲脂性研究案例和结构修饰  042
思考题  047
参考文献  047

第6章 pKa
6.1　pKa基本原理  049
6.2　pKa的影响  050
6.3　pKa相关实例研究  052
6.4　优化pKa的结构改造策略  055
思考题  057
参考文献  057

第7章 溶解度
7.1　引言  059
7.2　溶解度的基本原理  059
7.3　溶解度效应  064
7.4　生理因素对溶解度和吸收的影响  071
7.5　改善溶解度的结构修饰策略  074
7.6　提高溶出度的策略  081
7.7　盐型  082
7.8　药物发现过程中的溶解度策略  085
思考题  086
参考文献  087

第8章 渗透性
8.1　引言  091
8.2　渗透性基础知识  091
8.3　渗透性的影响  097
8.4　渗透性的结构修饰策略  098
8.5　改善渗透性的策略  104
思考题  104
参考文献  104

第9章 转运体
9.1　引言  107
9.2　转运体基本原理  107
9.3　转运体的影响  109
9.4　外排转运体  113
9.5　摄取转运体  120
思考题  130
参考文献  131

第10章 血脑屏障
10.1　引言  135
10.2　脑内暴露的基本原理  135
10.3　药物脑内暴露对药效和药物开发的影响  141
10.4　药物结构与被动跨细胞BBB渗透性的关系  144
10.5　改善BBB渗透性的结构修饰策略  145
10.6　药物脑内暴露的实际应用  148
思考题  151
参考文献  152

第11章 代谢稳定性
11.1　引言  155
11.2　代谢稳定性的基本原理  156
11.3　代谢稳定性的影响  160
11.4　提高Ⅰ相代谢中CYP酶系代谢稳定性的结构修饰策略  162
11.5　Ⅱ相代谢稳定性的结构修饰策略  168
11.6　代谢稳定性数据的应用  170
11.7　手性对代谢稳定性的影响  173
11.8　CYP同工酶的底物特异性  174
11.9　醛氧化酶  177
思考题  180
参考文献  181

第12章 血浆稳定性
12.1　引言  185
12.2　血浆稳定性基本原理  185
12.3　药物血浆不稳定性的影响  186
12.4　提高药物血浆稳定性的结构修饰策略  188
12.5　血浆稳定性研究策略  190
思考题  194
参考文献  194

第13章 溶液稳定性
13.1　引言  197
13.2　溶液稳定性的基本原理  197
13.3　溶液不稳定性的影响  199
13.4　溶液稳定性的案例研究  200
13.5　提高溶液稳定性的结构修饰策略  202
13.6　溶液稳定性在药物发现中的应用  205
思考题  206
参考文献  206

第14章 血浆和组织结合
14.1　引言  209
14.2　药物在血浆中的结合  209
14.3　药物在组织中的结合  212
14.4　游离药物假说  212
14.5　与药物结合有关的口服药物的药代动力学原理  213
14.6　fu的有效应用  214
14.7　对PPB的误解和无效策略  214
14.8　与PPB和组织结合有关的最佳实践  216
思考题  218
参考文献  218

第15章 细胞色素P450抑制
15.1　引言  221
15.2　CYP抑制的基础知识  221
15.3　CYP抑制作用  225
15.4　CYP抑制案例研究  227
15.5　减弱CYP抑制的结构修饰策略  230
15.6　其他药物相互作用  231
15.7　药物相互作用的监管指南  232
15.8　CYP抑制的应用  232
思考题  232
参考文献  233

第16章 hERG钾通道的阻断
16.1　引言  235
16.2　hERG基础知识  236
16.3　hERG阻断效应  237
16.4　hERG阻断的构效关系  238
16.5　hERG的结构修饰策略  239
16.6　hERG阻断评估的应用  241
思考题  241
参考文献  242

第17章 毒性
17.1　引言  243
17.2　毒性的基本概念  243
17.3　毒性作用的分类  245
17.4　毒性作用的实例  248
17.5　体内毒性  251
17.6　药物发现中毒性研究的案例  251
17.7　药物发现中化合物的脱靶毒性规则  252
17.8　药物发现中化合物的cmax与体内毒性的关系  252
17.9　提高安全性的结构修饰策略  252
思考题  254
参考文献  255

第18章　结构鉴定与纯度　
18.1　引言  257
18.2　结构鉴定和纯度分析的基本原理  257
18.3　结构真实性和纯度的影响  257
18.4　结构鉴定和纯度分析的应用  258
思考题  259
参考文献  259

第19章 药代动力学
19.1　引言  261
19.2　药代动力学参数  262
19.3　组织浓度  269
19.4　药代动力学数据在药物发现中的应用  269
19.5　药代动力学与药效学的关系  274
19.6　药代动力学的应用  274
思考题  275
参考文献  275

第20章　先导化合物的性质
20.1　引言  277
20.2　先导化合物的性质  277
20.3　模板性质的保留  278
20.4　苗头化合物的性质分类  279
20.5　基于片段的筛选  280
20.6　配体的亲脂性效率  281
20.7　结论  282
思考题  282
参考文献  283

第21章　药物发现中的类药性整合策略
21.1　引言  285
21.2　尽早开展类药性评估以确定先导化合物及其结构改造计划  285
21.3　快速评估所有新化合物的类药性  286
21.4　构性关系研究  286
21.5　生物活性与类药性的平行优化  286
21.6　通过单项性质评估以进行特定结构修饰  287
21.7　通过复杂的性质测试进行决策和人为建模  287
21.8　应用类药性数据改善生物实验  287
21.9　通过定制的测试解答特定的研究疑问  287
21.10　药代动力学研究不充分的根本原因  288
21.11　使用人源材料进行体外测试以预测体内性质  288
思考题  288
参考文献  288

第22章　评估类药性的方法：一般概念
22.1　引言  289
22.2　熟悉ADMET测试及与ADMET专家协作的重要性  289
22.3　选择关键性质进行评估  289
22.4　使用具有相关性的检测条件  289
22.5　性质数据的易得性  290
22.6　成本效益比的评估  290
22.7　采用经过良好验证的分析测试  291
思考题  291
参考文献  291

第23章　亲脂性研究方法
23.1　亲脂性的计算机预测方法  293
23.2　亲脂性的测试方法  296
23.3　深入的亲脂性测定方法  298
思考题  299
参考文献  300

第24章　pKa研究方法
24.1　pKa基本原理  303
24.2　pKa的计算机预测方法  303
24.3　pKa测试的实验方法  305
思考题  308
参考文献  308

第25章 溶解度研究方法
25.1　引言  311
25.2　溶解度的计算预测  311
25.3　溶解度预测软件  312
25.4　动力学溶解度测定方法  312
25.5　热力学溶解度测定方法  316
25.6　溶解度测定的个性化方法  318
25.7　溶出度的测定  319
25.8　DMSO中的溶解度  319
25.9　商业化CRO实验室提供的溶解度测定方法  319
25.10　溶解度测定策略  320
思考题  320
参考文献  321

第26章 渗透性研究方法
26.1　引言  323
26.2　渗透性的计算机预测  323
26.3　体外渗透性测试方法  324
26.4　渗透性的深度测试方法  332
26.5　渗透性在药物发现中的应用  333
思考题  334
参考文献  334

第27章　转运体研究方法
27.1　引言  339
27.2　转运体的计算机预测方法  339
27.3　体外转运体测试方法  340
27.4　转运体的体内测试方法  347
思考题  348
参考文献  348

第28章　血脑屏障研究方法
28.1　引言  351
28.2　BBB渗透性的测试方法  351
28.3　药物脑内结合和分布的测试方法  361
28.4　BBB渗透性和脑内分布测试方法的应用  367
思考题  367
参考文献  368

第29章 代谢稳定性研究方法　
29.1　引言  373
29.2　代谢稳定性测定方法  373
29.3　代谢稳定性的软件预测方法  374
29.4　体外代谢稳定性测试方法  374
思考题  387
参考文献  387

第30章　血浆稳定性研究方法　
30.1　引言  391
30.2　药物体外血浆稳定性的一般测试方法  391
30.3　体外血浆稳定性的低通量测试方法  392
30.4　体外血浆稳定性的高通量测试方法  393
30.5　血浆降解产物的结构解析  395
30.6　测试血浆稳定性的研究策略  395
思考题  396
参考文献  396

第31章　溶液稳定性研究方法　
31.1　引言  399
31.2　溶液稳定性的测试方法  399
31.3　生物测试介质中的溶液稳定性研究方法  401
31.4　文献中pH溶液稳定性的研究方法示例  402
31.5　模拟胃肠液中的稳定性研究方法  402
31.6　鉴定溶液稳定性实验中的降解产物  403
31.7　深入评价药物发现后期的溶液稳定性  404
31.8　溶液稳定性评估策略  405
思考题  405
参考文献  406

第32章　CYP抑制方法　
32.1　引言  407
32.2　计算机模拟CYP抑制的方法  407
32.3　体外可逆CYP抑制研究方法  408
32.4　体外不可逆CYP抑制检测方法  413
32.5　CYP抑制方法的应用  417
思考题  418
参考文献  418

第33章　血浆和组织结合的研究方法
33.1　引言  421
33.2　血浆蛋白结合的计算机预测方法  421
33.3　血浆蛋白结合的体外研究方法  422
33.4　红细胞结合  425
33.5　可提供蛋白结合率测试服务的合约实验室  425
思考题  426
参考文献  426

第34章　hERG研究方法
34.1　引言  429
34.2　hERG阻断的计算机预测方法  429
34.3　体外hERG研究方法  431
34.4　离体hERG阻断的测试方法  436
34.5　hERG阻断的体内测定——心电遥测技术  436
34.6　hERG阻断研究在药物发现中的应用  437
思考题  437
参考文献  437

第35章 毒性研究方法　
35.1　引言  439
35.2　计算机模拟毒性预测方法  440
35.3　体外毒性研究方法  441
35.4　体内毒性研究方法  448
思考题  450
参考文献  450

第36章 结构鉴定和纯度分析研究方法
36.1　引言  453
36.2　用于结构鉴定和纯度分析的样品  454
36.3　结构鉴定和纯度分析方法的要求  454
36.4　结构鉴定和纯度分析方法的流程  455
36.5　阴性鉴定分析的跟踪  458
36.6　通用高通量结构鉴定和纯度分析方法示例  458
36.7　结构鉴定和纯度分析的案例研究  459
思考题  460
参考文献  460

第37章　药代动力学研究方法
37.1　引言  463
37.2　药代动力学研究的剂量  463
37.3　药代动力学研究中的采样和样品制备  464
37.4　LC/MS/MS分析  465
37.5　高级药代动力学研究  466
37.6　药代动力学数据示例  466
37.7　组织渗透  468
37.8　血浆或组织中游离药物的浓度  468
37.9　CRO实验室  468
思考题  468
参考文献  469

第38章　药代动力学性质的诊断和改善
38.1　引言  471
38.2　基于药代动力学表现诊断潜在的性质局限性  472
38.3　药代动力学不良性能诊断的案例研究  474
思考题  477
参考文献  478

第39章　前药　
39.1　引言  479
39.2　根据不同的ADME过程和给药途径调整前药设计  480
39.3　通过前药策略改善溶解度  481
39.4　通过前药策略增强被动渗透性  483
39.5　通过转运体介导的前药策略增强肠道吸收  486
39.6　借助前药策略抑制代谢  488
39.7　靶向特定组织的前药  488
39.8　软药  489
思考题  489
参考文献  490

第40章　药物性质对生物测试的影响　
40.1　引言  491
40.2　化合物不溶于DMSO的影响  493
40.3　DMSO低溶解度的解决策略  494
40.4　缓冲水溶液低溶解度的影响  494
40.5　缓冲水溶液低溶解度的解决策略  496
思考题  499
参考文献  499

第41章 制剂　
41.1　引言  503
41.2　给药途径  503
41.3　药效导向的给药途径选择  505
41.4　制剂设计策略  506
41.5　药物发现中制剂的实用指南  512
思考题  514
参考文献  514

附件1参考答案  517

附件2主要参考书  535

附件3名词解释  537