难溶性药物制剂技术

中文版前言
我自1991年从美国爱荷华大学博士毕业起，就一直在医药工业领域从事药物制剂技术的研究与产业化开发工作，迄今已有30年。在过去的职业生涯中，我先后在美国惠氏（今辉瑞）、雅培、施贵宝工作，领导和参与开发了多个“重磅炸弹”级别的新型制剂，同时也见证了新型释药系统技术在制药工业中的高速发展。新型释药系统技术的应用，已成为解决创新药物普遍存在的溶解性差、生物利度用低的重要手段。同时，新型释药系统也为众多已上市产品的二次开发提供了机会，许多利用新型释药系统技术开发的老药，在临床上和市场上都实现了新的价值。
2013年，我回国创立了广州玻思韬控释药业有限公司，并将公司定位为一个“一站式”的制剂技术合作平台，希望能通过技术合作，将国际先进的制剂技术与开发理念带给国内同行，共同推动中国制剂技术的发展。在与同行的合作与交流中，我发现很多同行对新型制剂技术十分感兴趣，并希望能有一本专业的制剂技术的工具书可以供他们参考。我向他们推荐了《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）一书。这本书是由我主编、并联合国际多位药物制剂专家共同撰写的难溶性药物开发的专业著作，全书收录了国际最新的难溶性药物开发理论与新型制剂技术，对国内的广大同行的研究工作具有一定的参考价值。
2019年，应众多同行和读者的要求，我决心将《Water-Insoluble Drug Formulation》（第三版）翻译为中文，并在中国出版。直至今年，在一帮与我一起创业的青年制剂科学家共同努力下，全书终于完成翻译并即将出版。我非常感谢他们为本书中文版的出版所做的辛勤付出，也非常感谢化学工业出版社对本书出版工作的支持。同时，由于本书的专业性很强，翻译难度较大，如有不足之处，敬请广大读者批评指证。

刘荣  
2021年6月




 
原著前言
《难溶性药物制剂技术》一书在2000年首次出版。八年后，即2008年，我们对第一版原章节进行了更新，并新增了6个章节，再次出版。该书出版后的近20年以来，我们不断地收到很多积极的反馈。我们很高兴得知，不管是在工业界还是在学术界，该书为很多从事难溶性药物研究的科学家提供了帮助。该书第二版出版到现在，又过去了9年，这期间，又有很多新的技术被发明，许多采用先进难溶性药物制剂技术开发的新制剂产品上市销售。与此同时，行业的监管指南也有很多的变化与更新。因此，我们决定再次对该书进行更新，并收录难溶性药物制剂技术领域的最新进展。
在本版中，几乎所有章节都有所更新，特别是第4章、第10章、第11章、第13章、第14章、第17章、第18章、第20章、第22章。本版还增补了新的表格、数据和最新的研究案例。其中还对第20章“药物微粉化技术——ICH Q8 和构建知识金字塔”重新进行了撰写，以收录最新的技术。
除要对前两版前言中提及的为本书出版做出卓越贡献的药物及相关科学领域的专家表达再次感谢外，还要特别感谢为第三版更新做出巨大贡献的以下专家：Joseph Boni博士（Pfizer Oncology）；Isidoro Caraballo博士 （University of Sevilla，Seville，Spain）；Kun Cheng博士（University of Missouri-Kansas City，Kansas City，Missouri）；Caly Chien博士（Janssen Research&Development，Raritan，New Jersey）；Gerard M. Jensen博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Peter Kleinebudde博士（Heinrich Heine University，Düsseldorf，Germany）；Feng Qi（齐峰）博士（University of Missouri-Columbia，Missouri）；Robert G. Strickley博士（Gilead Sciences，Foster City，California）；Vicky Wang博士（Regeneron Pharmaceuticals Inc.，Tarrytown，New York）。我还非常感激Zhanguo Yue（岳占国）博士在第三版的编写和出版过程中，在作者的组织协调及出版社的沟通中所做出的贡献。最后，我想借此机会向我深爱的妻子Ping Chen表达谢意和赞赏，感谢她对我工作的持续支持和理解。还有我的家人：我的女儿Catherine和女婿Dan，我的儿子Eric，我可爱的孙子Sebastian，还有我美丽的孙女Elle，非常感谢你们的爱。我非常爱你们！
所有的撰稿人和我都希望，本书第三版能继续为从事难溶性药物研究的科学家提供有价值的信息和帮助。

Rong（Ron）Liu
2017年  
 



原著第一版前言
这本书最早源于6年前由美国药学科学家协会主办的题为“药物溶解度在药物开发中的地位”的培训课程。这个课程是为了帮助年轻的药学科学家和药学研究生解决他们在药物开发及药物研究课题中经常遇到的难溶性药物问题。当时该课程由爱荷华大学药学院Maureen Donovan 博士主持，并由萨斯城大学药学院的Steven Neau博士、雅培制药的Pramod Gupta博士以及当时在美国惠氏制药工作的我共同讲授。该培训课程结束约一年后，出版社Interpharm Press找到我，与我讨论出版一本关于难溶性药物技术开发的书。
作为在美国Cyanamid和Abbott从事药物研发支持、处方前研究及制剂研究领域工作多年的药学研究者，我在日常工作中渐渐认识到利用增溶技术解决药物难溶性问题的重要性。我也意识到制药行业对收集现有的和最新的关于难溶性药物的知识和技术的急迫性。经过多位撰稿人多年来的辛勤努力，使本书的出版成为现实。我在此要感谢他们的辛勤工作和贡献。
在我编写这本书的过程中，许多制药和相关科学领域的杰出学者对本书给予了许多有益的讨论和宝贵的建议。我想借此机会由衷地向他们表达感谢，这些专家包括：
J. B. Cannon博士（Abbott Laboratories，Chicago，Illinois）；P. P. Constantinides博士（Sonus Pharmaceuticals，Bothell，Washington DC）；M. D. Donovan博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；J. L. Ford博士（Liverpool John Moors University，Liverpool，England）；S. G. Frank博士（Ohio State University，Columbus，Ohio）；J. K. Guillory博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；R. J. Y. Ho博士（University of Washington，Seattle，Washington）；V. Kumar博士（University of Iowa，Iowa City，Iowa）；M. Long博士（Abbott Laboratories，Chicago，Illinois）；S. H. Neau博士（University of Missouri-Kansas City，Kansas City，Missouri）；J. T. Rubino博士（American Home Products，Chicago， Illinois）；A. Sinkula博士（West Pharmaceutical Services，West Whiteland Township， Pennsylvania）；W. Q. Tong博士（Glaxo-Welcome，Inc.，Brentford，UK）；V. P. Torchilin博士（Northeastern University，Boston，Massachusetts）；M. R. Violante博士（Medisperse）；Y. Wei博士（R.P. Scherer）；G.? Zografi博士（University of Wisconsin，Madison，Wisconsin）。
最后，我还要感谢我的妻子Ping Chen，我的女儿Catherine和我的儿子Eric，感谢他们在我写这本书的过程中给予我的爱、理解、支持和鼓励。

Rong（Ron）Liu


 

原著第二版前言
《难溶性药物制剂技术》一书在2000年出版，距今已有7年了。出版以来，我和出版社都从读者那里得到了许多积极的反馈。在过去的十年中，难溶性药物传递技术领域取得了很大的进步和发展。因此，我觉得有义务向读者更新这一领域的最新进展。此外，我还希望能拓宽原书的讨论范围，将难溶性药物的药动学、早期开发、法规、生产等科学领域包括在内，为读者提供难溶性药物的开发中更完整、更全面的研究参考。基于上述原因，我决定对《难溶性药物制剂技术》进行更新与修订。
在第二版中，我们对第一版中的已有章节进行了更新（其中描述固体分散体的章节进行了完全修订），并增加了6个新章节。新章节如下：“难溶性药物及其药动学”“难溶性药物制剂溶出方法的监管”“制剂策略在难溶性候选药物毒理学、生物学和药理学研究中的应用与实践”“乳剂、微乳剂和基于脂质的药物传递系统在口服药物溶解及给药系统中的应用”“用于难溶性药物的口服缓释给药技术”和“难溶性药物的产业化开发”。
除了要继续感谢在第一版序言中提及的那些对本书提供意见与帮助的药物开发及相关领域的杰出学者外，还要感谢以下专家，他们对本书提供了大量有益建议，对第二版新章节的撰写做出了极具价值的贡献。他们包括Parviz Mojaveria 博士（FCP，Quintiles Inc.，Durham，North Carolina）、Ken Yamamoto博士（Pfizer Inc.，New York）、Marcus Brewster博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）和Liang Dong博士（PhD，Johnson & Johnson Company，New Brunswick，New Jersey）。
所有的撰稿人和我都希望，本书的第二版可为从事难溶性药物研究的科学家提供更有价值的信息。

Rong（Ron）Liu

本书原著为第三版，是一部经典的药物制剂参考书。本书全面阐述了难溶性药物的开发技术与工艺，为难溶性药物开发过程中，药物溶解度问题的解决，提供循序渐进的科学方法。全书共23章，系统阐述了与难溶性药物开发相关的溶解度、溶解度预测模型、处方前研究方法、生物药剂学、药动学、指导原则及各种可用于难溶性药物开发的药物传递系统。本书几乎囊括了难溶性药物开发技术最新的研究资料与数据，详细介绍了15项可用于难溶性药物开发的药物传递系统及其相关技术，并通过详细的案例研究与分析，阐述了这些技术在口服制剂与注射剂中的应用。
本书适用于新药制剂研究与开发人员，也可供相关院校高校师生参考。

第1章 绪论	1
参考文献	3

第2章 溶解度理论	5
2.1 引言	5
2.2 理想溶液	5
2.3 非理想溶液	9
2.4 优势和劣势	18
参考文献	19

第3章 溶解度的预测	23
3.1 引言	23
3.2 顺序移动理论	24
3.3 分配理论	26
3.4 定量结构-溶解度关系	30
3.5 总结	51
参考文献	51

第4章 难溶化合物的处方前研究	55
4.1 引言	55
4.2 分析方法的开发和验证	55
4.3 溶解度和溶出度	56
4.4 离子强度及pKa	65
4.5 亲脂性和体内渗透性	68
4.6 稳定性	72
4.7 固体特性	74
4.8 一些特定剂型	76
4.9 总结	77
参考文献	78

第5章 难溶性药物及其药动学	83
5.1 药物吸收的背景	83
5.2 食物相互作用对难溶性药物药动学的影响	84
5.3 胃酸调节剂对难溶性药物药动学的影响	87
5.4 胃肠动力调节剂对难溶性药物药动学的影响	89
5.5 通过建模方法描述吸收过程	90
5.6 总结	91
参考文献	92

第6章 难溶性药物制剂溶出方法的监管	95
6.1 引言	95
6.2 溶出度测试的作用	95
6.3 低溶解度药物制剂	96
6.4 溶出方法的开发	97
6.5 分类和表征	98
6.6 溶出介质	99
6.7 溶出装置和条件	99
6.8 可接受限度	100
6.9 总结	103
6.10 未来发展	103
参考文献	103

第7章 制剂策略在难溶性候选药物毒理学、生物学和药理学研究中的应用与实践	105
7.1 引言	105
7.2 制剂策略的需求和挑战	105
7.3 制剂策略及药物输送方案	106
7.4 不同研究阶段的制剂考虑	115
参考文献	121

第8章 包合作用在难溶性药物制剂开发中的应用	127
8.1 引言	127
8.2 背景	127
8.3 包合作用的研究方法	129
8.4 包合物的制备	136
8.5 环糊精包合物	138
8.6 其他包合物	140
8.7 实际问题	141
8.8 总结	145
参考文献	146

第9章 共溶剂增溶技术	153
9.1 引言	153
9.2 共溶剂	153
9.3 共溶剂中溶解度的预测方法	154
9.4 稳定性因素	159
9.5 市售产品中的共溶剂	163
9.6 共溶剂的肠外使用	167
9.7 市售注射产品	169
9.8 总结	175
参考文献	175

第10章  用于药物增溶和传递的乳剂、微乳剂及其他基于脂质的药物传递系统：肠外给药的应用	181
10.1 引言	181
10.2 一种药物剂型——乳剂	181
10.3 肠外应用乳剂的组成	182
10.4 已上市的乳剂产品	184
10.5 乳剂的制备	185
10.6 乳剂的表征	188
10.7 乳剂用于药物增溶及传递	191
10.8 药物释放与吸收机理	194
10.9 难溶性药物的乳剂研究案例	196
10.10 乳剂用于药物增溶及传递的挑战	199
10.11 处方工艺优化	202
10.12 展望	204
参考文献	204

第11章 用于药物增溶和传递的乳剂、微乳剂及其他基于脂质的药物传递系统：口服药物的应用	211
11.1 引言	211
11.2 定义	211
11.3 市售脂质药物传递系统的口服产品	216
11.4 脂质药物传递系统的设计和表征	217
11.5 脂质药物传递系统的体内处理过程和分类	217
11.6 可行性评估	220
11.7 相行为和复杂流体结构	221
11.8 增溶作用	223
11.9 脂质药物传递系统分散性、溶出/分散行为的表征	224
11.10 脂解作用和脂质吸收	226
11.11 脂质药物传递系统的最终剂型	229
11.12 脂质药物传递系统中药物增溶和传递的挑战	231
11.13 口服脂质药物传递系统的毒理学考虑	233
11.14 结论和展望	233
参考文献	234

第12章 胶束化与药物增溶	241
12.1 传统表面活性剂分类	242
12.2 非传统表面活性剂	243
12.3 热力学	243
12.4 胶束增溶	253
12.5 药物传递应用	272
12.6 表面活性剂毒性考虑	274
12.7 特殊应用与案例研究	275
12.8 致谢	277
参考文献	277

第13章 聚合物胶束在难溶性药物传递中的应用	285
13.1 引言	285
13.2 共聚物分类	285
13.3 热力学胶束化和增溶	288
13.4 聚合物胶束的制备	308
13.5 生物药剂学方面	318
13.6 药物应用	322
13.7 临床试验	331
13.8 致谢	333
参考文献	333

第14章 脂质体增溶作用	345
14.1 引言	345
14.2 脂质和脂质双分子层的分类	350
14.3 脂质体的种类和结构	353
14.4 脂质体的制备	357
14.5 脂溶性化合物的增溶机理和策略	365
14.6 脂质体的性质描述	366
14.7 脂质体的稳定性	368
14.8 药物的应用	370
14.9 结论和前景	373
缩写词	374
参考文献	375

第15章 成盐药物	383
15.1 引言	383
15.2 无机盐	384
15.3 有机盐	385
15.4 聚合物和高分子盐	388
15.5 盐的筛选过程	388
15.6 溶解度的预测	392
15.7 处方因素的考虑	396
15.8 总结	398
参考文献	399

第16章 改善水溶性的前体药物	403
16.1 引言	403
16.2 亲水官能团修饰	404
16.3 氨基酸修饰	411
16.4 疏水官能团修饰	414
16.5 聚合物和大分子修饰	416
16.6 载体前药的化学和酶促不稳定性	421
16.7 延展阅读	422
参考文献	423

第17章 减小粒径与药物增溶	433
17.1 引言	433
17.2 理论	433
17.3 减小粒径的方法	444
17.4 稳定性	448
17.5 药物粒径减小技术的应用	449
参考文献	455

第18章 难溶性药物固体分散体开发	461
18.1 引言	461
18.2 药物固体分散体的物理化学基础理论	463
18.3 固体分散体的分类	466
18.4 固体分散体产品的开发——成分的实验预测	468
18.5 固体分散体的制备	469
18.6 固体分散体产品案例	473
18.7 固体分散体的表征	478
18.8 药物释放	479
18.9 稳定性评价	480
18.10 固溶度评估	481
18.11 总结	483
参考文献	483

第19章 药物固态的改变：多晶型、溶剂化物和无定型态	491
19.1 引言	491
19.2 理论及实践的考量因素	492
19.3 多晶型药物的特殊因素	505
19.4 药物的溶剂化物和水合物形式	509
19.5 无定型（非晶）形式的实用性	513
19.6 使用亚稳态固体制备难溶性药物制剂的策略	517
参考文献	518

第20章 药物微粉化技术——ICH Q8和建立知识的金字塔	525
20.1 知识的金字塔和路线图	525
20.2 ICH Q8 指导原则	526
20.3 实施ICH Q8的建议	526
20.4 粉体系统	545
参考文献	548

第21章 软胶囊的开发	551
21.1 生产方法	552
21.2 处方的考虑因素	554
21.3 控制和检测	565
参考文献	566

第22章 用于难溶性药物的口服缓释给药技术	569
22.1 引言	569
22.2 影响难溶性药物口服调释给药系统设计和性能的因素	570
22.3 难溶性药物的口服调释制剂的设计：模型、理论和实例	573
22.4 展望	590
22.5 致谢	591
参考文献	591

第23章 难溶性药物的产业化开发	597
23.1 引言	597
23.2 Ⅰ期临床阶段，难溶性新化学实体在药物生产方面的策略	600
23.3 Ⅱ期临床阶段，难溶性新化学实体在药物生产方面的策略	602
23.4 Ⅲ期和Ⅳ期临床阶段，难溶性新化学实体在药物生产方面的策略	608
23.5 工艺优化	613
23.6 展望	615
23.7 致谢	616
参考文献	616