工业科学家手册：基础药物动力学、药效动力学及药物代谢

1.科学系统 本书介绍了13个特定的PK/PD/DM问题及其实际工业应用，包括ADME（吸收、分布、代谢与排泄）的体内过程、蛋白结合、非线性药物动力学、药效动力学和药物动力学/药效动力学关系、人体药物动力学预测方法、常用动物生理学参数等内容，贯穿了药物代谢及药物动力学研究的始末。2.经典实用 本书原著是DMPK应用领域一部十分经典的参考书，结构清晰、图表丰富，提供了DMPK研究常用的各类重要公式、常见动物生理参数以及常用术语，针对性和实用性强，可作为该领域研究人员手边常备的工具书。3.学术价值 本书语言通俗流畅，术语严谨，可供企业、研究院所从事PK/PD/DM相关领域工作的工业科学家、实验室科研人员和管理人员阅读，也可作为药学、药理学等相关专业教师和学生的参考书。

在制药工业领域，人们已经认识到，在各种药物开发过程中将药物动力学、药效动力学和药物代谢（PK/PD/DM）学科整合起来并加以应用，对于成药性化合物的选择和优化是极其重要的。在早期发现阶段，对新化合物的关键PK/PD/DM特性的识别在理解其药理作用和构效关系方面发挥了至关重要的作用。得益于分析化学的最新进展，科学家们可以在相对较短的时间内获得大量化合物的PK/PD/DM特性。同时在开发阶段，化合物的毒理学研究和临床研究的设计和实验应基于对其PK/PD/DM特性的全面彻底的了解。
在担任工业科学家期间，我意识到为PK/PD/DM在实际工业的应用而设计的参考书不仅对药物动力学和药物代谢部门的研究人员，而且对制药公司的其他开发团队来说，都是非常有价值的工具。本书是专门为从事PK/PD/DM相关领域工作的工业科学家、实验室助手和管理人员设计的。本书由十三个章节组成，每一章都涉及一个特定的PK/PD/DM问题及其实际工业应用。特别地，第3章和第12章分别讨论了关于体内暴露量高通量筛选方法和人体药物动力学预测的热点话题，第8章介绍了工业科学家需了解的药物代谢相关的基础知识。书末的名词术语表中汇总了重要的公式，并总结了PK/PD/DM中常用的术语。我希望所有查阅这本书的读者都能发现它是一本易于理解的参考书，可以帮助大家在各自的研究领域识别、分析和解决与PK/PD/DM相关的问题。

权宁吉 博士  
Younggil Kwon, Ph.D.

本书介绍了13个特定的PK/PD/DM问题及其实际工业应用，包括ADME（吸收、分布、代谢与排泄）的体内过程、蛋白结合、非线性药物动力学、药效动力学和药物动力学/药效动力学关系、人体药物动力学预测方法、常用动物生理学参数等内容，附录中还对重要的药物动力学公式、典型的药物动力学问题及可能原因进行了总结。
本书可供企业、研究院所从事PK/PD/DM相关领域工作的工业科学家、实验室科研人员和管理人员阅读，也可作为药学、药理学等相关专业教师和学生的参考书。

第1章 引言	001
参考文献	002

第2章 药物动力学研究设计和数据解释	003
2.1 静脉给药	003
2.1.1 静脉给药研究的作用	003
2.1.2 静脉给药研究的一般考虑	003
2.1.3 静脉给药后的样品采集	004
2.2 口服给药	005
2.2.1 口服给药研究的作用	005
2.2.2 口服给药研究的一般考虑	006
2.2.3 口服给药后的样品采集	006
2.3 数据解释	007
2.3.1 房室模型	007
2.3.2 非房室模型	015
参考文献	023

第3章 体内暴露量高通量筛选的新方法	025
3.1 多合一（盒式或鸡尾酒法）给药	025
3.2 给药后样品混合（或鸡尾酒分析法）	026
3.3 从单一混合样品估算AUC	027
3.4 连续采样法	028
参考文献	028

第4章 吸收	030
4.1 口服药物吸收的限速步骤	030
4.1.1 溶出速率限制性吸收	030
4.1.2 膜渗透速率限制性吸收	031
4.2 影响口服吸收的因素	033
4.2.1 生理因素	033
4.2.2 药物的理化因素	034
4.2.3 pH和pKa对吸收的影响（pH分配理论）	035
4.2.4 分配系数和分布系数	038
4.3　生物利用度	039
4.3.1 定义	039
4.3.2 生物利用度的影响因素和首过效应	039
4.3.3 吸收程度的估算	040
4.3.4 吸收速率的估算	046
4.4 肝肠循环	057
4.4.1 识别肝肠循环	057
4.4.2 肝肠循环的药动学意义	058
4.4.3 化合物的理化性质对于胆汁排泄的影响	058
4.4.4 肝肠循环存在时清除率的测定	058
4.4.5 肝肠循环研究	059
4.5 药物的粪排泄和食粪性	059
4.6 淋巴吸收	060
参考文献	060

第5章 分布	063
5.1 定义	063
5.1.1 比例系数	063
5.1.2 分布容积的药动学意义	063
5.1.3 表观分布容积特征总结	064
5.2 不同分布容积形式	064
5.2.1 中央室表观分布容积	065
5.2.2 稳态分布容积	065
5.2.3 拟分布平衡态分布容积	068
5.3 估算分布容积	068
5.3.1 中央室表观分布容积	069
5.3.2 稳态分布容积	069
5.3.3 拟分布平衡态分布容积	069
5.3.4 Vc、Vss和Vβ的差异性	069
5.3.5 Vc、Vss、Vβ、Cls和Cld的关系	070
参考文献	070

第6章 清除	071
6.1 定义	071
6.1.1 比例系数	071
6.1.2 单位时间内清除的参照体液表观容积	071
6.2 血浆系统清除率	073
6.2.1 血浆系统清除率的估算	073
6.2.2 系统清除率和分布容积的关系	073
6.2.3 系统清除率和半衰期的关系	074
6.2.4 药物从体内清除的量	074
6.3 器官清除率	074
6.3.1 肝清除率	076
6.3.2 胆汁清除	081
6.3.3 肾脏清除	081
6.4　系统血液清除率和器官清除率之间的关系	084
6.5　口服给药后表观清除率	084
6.6　分布清除	085
6.7　全血和血浆清除率	085
6.7.1 全血清除率	085
6.7.2 血浆清除率	085
6.7.3 全血和血浆清除率的关系	086
6.7.4 全血和血浆药物浓度的关系	086
6.7.5 血浆中游离药物浓度的清除率	087
6.7.6 全血、血浆和游离药物清除率之间的关系	087
参考文献	087

第7章 蛋白结合	089
7.1 定义	089
7.2 药物蛋白结合程度的估算	091
7.2.1 平衡透析法	092
7.2.2 超滤法	093
7.2.3 微透析法	094
7.3 药物蛋白结合的药动学及药效学意义	095
7.3.1 对清除率的影响	095
7.3.2 对分布容积的影响	097
7.3.3 对半衰期的影响	098
7.3.4 对药理作用的影响	098
7.3.5 对药物相互作用的影响	098
7.4 影响药物蛋白结合的因素	099
7.5 非线性血浆蛋白结合	099
7.6 血浆与血清和体外与离体蛋白结合测定	100
7.7 组织的蛋白结合	100
7.7.1 药物与（肌肉）组织结合的一般趋势	101
7.7.2 组织蛋白结合的药动学意义	101
7.8 蛋白结合的种属差异	102
参考文献	102

第8章 代谢	104
8.1 概述	104
8.1.1 Ⅰ相代谢	104
8.1.2 Ⅱ相代谢	105
8.1.3 代谢酶在亚细胞结构中的位置	106
8.2 Ⅰ相代谢酶	106
8.2.1 细胞色素P450单氧化酶	106
8.2.2 含黄素单氧化酶（FMO）	113
8.2.3 酯酶	114
8.2.4 乙醇脱氢酶（ADH）	114
8.2.5 醛脱氢酶（ALDH）	115
8.2.6 单胺氧化酶（MAO）	116
8.3 Ⅱ相代谢酶	116
8.3.1 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UDPGT）	116
8.3.2 硫酸转移酶（ST）	118
8.3.3 N-乙酰基转移酶（NAT）	120
8.3.4 谷胱甘肽S-转移酶（GST）	121
8.3.5 甲基转移酶	122
8.3.6 氨基酸结合	122
8.4 肝外代谢	124
8.4.1 肠道代谢	124
8.4.2 肾脏代谢	125
8.4.3 血液中的代谢	125
8.5 药物代谢研究中的各种实验	125
8.5.1 药物代谢特征（metabolic profiles）考察	125
8.5.2 细胞色素P450亚型的代谢表型研究	128
8.5.3 药物代谢实验中的重要因素	129
8.6 生理和环境因素对药物代谢的影响	131
8.6.1 生理因素	131
8.6.2 环境因素	134
8.7 代谢动力学	135
8.7.1 “生成速率限制型”的代谢物动力学	136
8.7.2 “消除速率限制型”的代谢物动力学	137
8.7.3 代谢产物的药动学特性	138
8.7.4 代谢产物系统清除率的评估	138
8.8 代谢的诱导	139
8.8.1 诱导机制	139
8.8.2 诱导的特性	139
8.8.3 诱导剂	140
8.8.4 时间和浓度依赖性诱导	140
8.8.5 诱导的种属差异	141
参考文献	141

第9章 胆汁排泄	146
9.1 肝清除率和胆汁清除率的关系	146
9.2 胆汁排泄的种属差异	146
9.3 胆汁排泄的主动转运体	147
9.3.1 P-gp	147
9.3.2 多药耐药相关蛋白	148
参考文献	149

第10章 非线性药物动力学	150
10.1 定义	150
10.1.1 剂量依赖性	150
10.1.2 时间依赖性	150
10.2 米-曼氏（Michaelis-Menten）动力学	151
10.3 米-曼氏方程对药动学的影响	152
10.3.1 一级动力学	152
10.3.2　零级动力学	152
10.3.3　符合米-曼氏动力学条件下血浆浓度-时间曲线的特征	153
10.3.4 从体内血浆药物浓度-时间曲线估算Vmax,app和Km,app	153
10.3.5 系统清除率和非线性动力学	154
10.3.6 非线性对药动参数的影响	155
10.3.7 末端半衰期和非线性药物动力学	156
10.4 引起非线性药物动力学的因素	157
10.5 识别非线性药物动力学	158
10.6 时辰药物动力学	159
10.6.1 吸收	159
10.6.2 分布	160
10.6.3 代谢	160
10.6.4 排泄	160
10.7 毒代动力学	160
参考文献	161

第11章 药效动力学和药物动力学/药效动力学关系	162
11.1 药效动力学	162
11.1.1 定义	162
11.1.2 效应部位	162
11.1.3 药理作用	163
11.1.4 药物动力学、药物动力学/药效动力学关系和药效动力学之间的差异	164
11.1.5 药效动力学研究设计中的重要因素	165
11.1.6 蛋白结合对药效动力学的影响	165
11.2 药效动力学模型	166
11.2.1 定义	166
11.2.2 药效动力学模型的意义	166
11.2.3 药效动力学模型的类型	166
11.2.4 模型选择	170
11.2.5 药效动力学模型的难点	170
11.3 药物动力学/药效动力学建模	171
11.3.1 定义	171
11.3.2 药物动力学/药效动力学建模的意义	171
11.3.3 药物动力学/药效动力学模型的类型	172
11.4 顺时针滞后或逆时针滞后	174
参考文献	175

第12章 人体药物动力学预测	177
12.1 异速增长法	177
12.1.1 定义	177
12.1.2 异速增长法在人体药物动力学预测中的应用	177
12.2 基于生理学的方法	181
12.2.1 根据体外数据预测人体内系统清除率	181
12.2.2 药物在人体内的分布容积预测	194
参考文献	195

第13章 动物生理学	197
参考文献	207

名词术语	209

附录	237
附录A 重要的药物动力学公式	237
附录B 典型的药物动力学问题及其可能原因	241
附录C 动物实验参考文献	241
附录D 符号表	245