关木通肾毒性研究

近些年来，不断发现某些含马兜铃酸中草药引起肾脏损害，不少国家政府的有关机构对这类药物采取了相应限制措施。这一问题已成为国内外中、西医药界广泛关注的“焦点”，问题的“聚焦”主要由以下事件引发。
2000年5月，美国食品药品管理局（FDA）鉴于比利时和英国应用某些中草药引起肾脏损害的报告发表公告，提醒本土医药专业人员注意植物（食品及药品）中的相应成分具有肾毒性，并列出了停止进口、制造和销售已知含有和怀疑含有马兜铃酸的多种草药和中成药清单。其中中草药包括“木通”类的关木通、广木通、苦木通、白木通、川木通、紫木通、山木通、小木通；“防己”类的广防己、汉防己、木防己、毛防己；“细辛”类的细辛、北细辛、华细辛；还包括马兜铃、青木香、朱砂莲、威灵仙、大风藤、大青木香等。中成药制剂包括八正丸、纯阳正气丸、大黄清胃丸、当归四逆丸、导赤丸、跌打丸、妇科分清丸、冠心苏合丸、济生橘核丸、龙胆泻肝丸、十香返生丸等。2001年4月，FDA根据进一步的报告和药品抽样分析结果，要求美国有关生产和销售商收回18种含马兜铃酸的植物成药。2001年6月20日，FDA发布公告，要求在全美范围内回收蓝光公司13种东方瑰宝牌含马兜铃酸的中成药，单味制剂包括关木通、马兜铃（蜜）；复方制剂包括八正散、当归四逆汤、导赤散、复方地黄汤、甘露消毒丹、口咽宁、龙胆泻肝汤、排石汤、小蓟饮子、辛夷散、养阴消炎汤。
随后，英国、西班牙、加拿大、澳大利亚、马来西亚等一批国家和地区采取了同样的封杀措施。由此引起了国际上对这个问题的广泛关注。
我国国家食品药品监督管理局（State Food & Drug Administration，SFDA。原国家药品监督管理局）也非常关注这个问题，曾组织多个部门和专家多次专题讨论关木通的安全性问题。在《中国药典》2000年版关木通性味与归经项下注明“有毒”，并进行了使用限定，在注意项下注明“不可多用，久服，肾功能不全及孕妇忌服”。2002年3月，《中国药典》2000年版增补本重新收录了木通科木通。2002年7月，原国家药品监督管理局发布“药品不良反应信息通报(第2期)”，指出“龙胆泻肝丸可能导致肾损害”，并向有关企业、医疗机构和各地药品监督管理局等有关部门通报这个情况。考虑龙胆泻肝丸引起的肾损害可能与关木通中的马兜铃酸有关，建议龙胆泻肝丸的临床应用应在医师指导下严格按照适应证使用，避免大剂量、长疗程服用。肾功能不好者、老年人、儿童、孕妇等人群使用应谨慎，治疗期间应注意肾功能监测。2003年2月28日，原国家药品监督管理局发出关于加强对龙胆泻肝丸监督管理的通知(国药监安【2003】79号)，决定自2003年3月1日起，对含关木通的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理。2003年4月1日，原国家药品监督管理局发出关于取消关木通药用标准的通知(国药监注【2003】121号)，要求限期将相关产品处方中的关木通替换为《中国药典》2000年版2002年增补本中收载的木通(木通科)。2004年3月2日，国家食品药品监督管理局药品市场监督司发布关于加强含关木通中药制剂监督管理的通知(食药监市函【2004】34号)，针对发现市场仍有销售含关木通的中药制剂等情况，对2003年4月30日以后生产的含关木通的龙胆泻肝丸（含浓缩丸、水丸）、龙胆泻肝胶囊（含软胶囊）、龙胆泻肝颗粒、龙胆泻肝片，一律按假药查处。对2003年6月30日以后生产的其他国家标准处方中含有关木通的中药制剂，一律按假药查处。《中国药典》2005年版鉴于以上情况不再收录关木通，而恢复木通科木通的正品地位。国家中医药管理局也将中药安全性问题列为重大课题予以立项资助进行研究，我们也参加了这项研究工作。
随着关木通被取消和替代，其他含马兜铃酸中药也将被逐步取消和替代，目前的问题是这种替代尚需安全和疗效方面充分的科学依据。吸取以往误将有毒的马兜铃科关木通代替古人所用的无毒的木通科木通造成肾损害的前车之鉴。我们认为，任何药品的替代应取慎重态度。2004年8月，国家食品药品监督管理局379号公告指出：取消广防己（马兜铃科植物广防己Aristolochia fangchi YCWu ex LDChou et SMHwang的干燥根）药用标准，替换为防己（防己科植物粉防己Stephania tetrandra SMoore的干燥根）。然而，值得注意的是防己科粉防己与马兜铃科植物生源关系密切，也含有硝基菲类物质（nitrophenanthrene）——马兜铃酸类及其衍生物，对其安全性特别是对其替代马兜铃科广防己的安全性进行研究，十分重要。既往我们曾研究发现，马兜铃酸衍生物马兜铃内酰胺可能具有肾毒性，新近有学者研究证实，马兜铃内酰胺能够造成肾小管上皮细胞的损伤，作用与马兜铃酸Ⅰ相似。综上所述，我们认为有必要深入研究粉防己中硝基菲类物质的分布特征及毒性，以期为科学评价粉防己及其替代广防己的安全性提供实验依据。
此前，我们早在1997年就受日本カ一ャ株式会社委托，进行了含马兜铃酸中药关木通的复方当归四逆加吴茱萸生姜汤颗粒剂肾脏毒性研究，进而开展了对关木通肾脏毒性的文献收集、本草考证及临床和实验的系统研究。基于这些研究，并结合国内外相关研究的最新进展，萌生了编著《关木通肾毒性研究》一书的想法。目的是想通过本书，力求较全面、系统地揭示关木通肾脏毒性的一般特点、作用机制和发生的原因，提高对关木通肾脏毒性的认识。为临床安全用药、保障人民健康服务，同时也为中药安全性研究提供方法学的借鉴。
适逢本书即将完成之际，得到了天津市科协自然科学学术专著基金的资助，及化学工业出版社富有远见的大力支持，才得以付梓，在此一并表示衷心感谢！
限于作者水平和时间，不当和疏漏之处在所难免，敬希广大读者不吝指正，提出宝贵意见！

作者
2005年3月

本书是基于我们对国内外广泛关注的关木通肾毒性问题的研究，并结合国内外相关研究的最新进展编著而成，旨在较系统地总结关木通肾脏毒性的一般特点，探索其机制，分析发生的原因，提高对关木通肾脏毒性的认识，为临床安全用药、保障人民健康服务，同时也为中药安全性研究提供方法学的借鉴。
全书共分九章，主要从不良反应病例文献分析、本草考证、不同科属比较、临床安全性、肾脏毒理及其机制研究等方面进行了介绍。
该书力求全面、系统、新颖、实用，希望能对临床医生和从事中药安全性研究的工作者有所帮助。
该书受到天津市科协自然科学学术专著基金（编号：200301）资助出版。

目录第一章关木通不良反应病例文献分析1
第一节关木通不良反应国内病例文献分析1
第二节关木通不良反应国外病例文献分析61
参考文献64

第二章木通本草学考证和商品调查68
第一节本草学考证68
第二节商品调查78
参考文献80

第三章不同科属木通比较82
第一节原植物比较82
第二节功效应用比较88
第三节药理、毒理比较94
参考文献97

第四章关木通毒理学实验研究98
第一节急性毒理学研究98
第二节慢性毒理学研究119
第三节致肿瘤实验研究129
第四节肾毒性实验病理学特点136
参考文献138

第五章关木通毒理学机制研究140
第一节毒性物质基础研究140
第二节毒性机制研究163
参考文献219第六章关木通临床安全性研究222
第一节回顾性研究222
第二节前瞻性观察259
参考文献261

第七章关木通不良反应的历史原因和防治对策263
第一节关木通不良反应的历史原因263
第二节关木通肾脏损伤治疗264
第三节关木通不良反应防治对策274
参考文献278

第八章含马兜铃酸类中药安全性研究进展279
第一节研究背景279
第二节广防己296
第三节马兜铃312
第四节青木香332
第五节天仙藤337
第六节朱砂莲338
第七节寻骨风341
第八节细辛343
第九节其他349
参考文献354

第九章马兜铃酸及其毒理学研究360
第一节马兜铃酸化学研究360
第二节马兜铃酸生物活性研究361
第三节马兜铃酸毒理学研究364
第四节展望367
参考文献367

附件提高国家药品标准行动计划370