β-内酰胺晶体药物

β-内酰胺抗生素是临床中最重要的一类抗感染药物。β-内酰胺抗生素的研发历程贯穿于人类与微生物博弈的全过程。第一个β-内酰胺抗生素（青霉素）的发现和上市，作为一个里程碑，开启了现代化疗的新时代。从那时起，青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉烯类和单环类β-内酰胺抗生素等被逐渐引入临床，彻底改变了人类对细菌感染治疗的认知。而β-内酰胺抗生素质量控制的发展历程，也揭示了伴随着科学技术的进步，人们抗生素质量控制理念的变化，即“质量控制由采用传统的生物活性（效价）控制向现代化学分析”方向的转变。因而，作者希望本书，能系统地阐述抗生素质量控制理念与发展方向。
“安全、有效、质量可控”是药品质量控制的三大要素。药品“结构明确”“组成已知”“理化特性清楚”“稳定性可控”是建立严谨的药品质量标准的基础。β-内酰胺抗生素是一类典型的晶体药物。自1928年英国细菌学家弗莱明（A. Fleming）发现青霉素至今已近100年，人们对β-内酰胺抗生素特性的认知，已由经典的“理化特性”深入到“晶体学特性”“杂质谱特性”等层面。本书以构效关系为主线，全面回顾各类β-内酰胺抗生素的研发历程，并逐一介绍其理化特性、波谱学特性、晶体学特性和杂质谱特性等；在此基础上阐述其质量控制一般原则及建立严谨质量标准的基本要求。撰写中，作者引用了大量不同时期的经典论文，每一篇论文都经过仔细核对，读者可以据此快速检索至原文，进而精确理解得出该结论的背景，达到承前启后之目的。作者希望本书能为自己职业生涯画上圆满的句号。
本书在撰写过程中，得到家人及许多朋友的支持与鼓励；本书的出版，得到珠海联邦制药股份有限公司、瀚晖制药有限公司的支持，特此致谢。

作者
2023年5月

β-内酰胺抗生素作为临床中重要的一类抗感染药物，自1928年第一个品种青霉素被发现以来，已经形成了一个大的家族，且不断有新品种出现。本书从阐述β-内酰胺抗生素的构效关系研究入手，系统介绍了β-内酰胺抗生素的研发历程；并结合当前晶体药物的理念，对各类β-内酰胺抗生素的理化特性、波谱学特性、晶体学特性进行了系统的归纳与总结；在此基础上阐述β-内酰胺抗生素的工艺评价与控制方法，并对其质量控制的关键点杂质谱控制进行了针对性的介绍；最后，对建立β-内酰胺抗生素质量标准中的关注点进行了介绍。
本书是作者近40年工作之体会。不仅适用于从事药物研发、生产和质量管理的技术人员，也可作为高等院校药学专业本科生、研究生的参考书。

第1章　β-内酰胺抗生素的研发历程
1.1　β-内酰胺抗生素的发现 /?002
1.2　青霉素类抗生素的构效关系 /?004
1.3　头孢菌素类抗生素的构效关系 /?008
1.3.1　注射用头孢菌素 /?009
1.3.2　口服头孢菌素 /?015
1.4　非典型β-内酰胺抗生素的构效关系 /?018
1.4.1　碳青霉烯类抗生素的构效关系 /?019
1.4.2　青霉烯类抗生素的构效关系 /?020
1.4.3　单环β-内酰胺抗生素的构效关系 /?023
1.5　β-内酰胺酶抑制剂的构效关系 /?026
1.5.1　具有β-内酰胺结构的抑制剂 /?026
1.5.2　二氮杂二环辛烷类抑制剂 /?028
1.5.3　有机硼酸类抑制剂 /?030
1.5.4　金属β-内酰胺酶抑制剂 /?030
1.6　总结 /?031
参考文献 /?033

第2章　晶体药物及其分析技术
2.1　晶体与晶型药物 /?037
2.1.1　基本术语 /?037
2.1.2　药物晶型与固体药物 /?041
2.1.3　晶型药物的分析与控制 /?044
2.2　晶体分析常用技术 /?044
2.2.1　X射线衍射法 /?044
2.2.2　振动光谱法 /?048
2.2.3　热分析技术 /?051
2.2.4　固体核磁共振法 /?054
2.2.5　显微镜法 /?055
参考文献 /?056

第3章　β-内酰胺抗生素的理化特性
3.1　青霉素类抗生素的理化特性 /?059
3.1.1　在溶液中的降解反应 /?059
3.1.2　固体理化特性 /?070
3.1.3　青霉素-蛋白质结合物与青霉素聚合物 /?074
3.2　头孢菌素类抗生素的理化特性 /?082
3.2.1　在溶液中的降解反应 /?082
3.2.2　固体特性 /?092
3.2.3　头孢菌素聚合反应 /?096
3.3　其他β-内酰胺抗生素的理化特性 /?100
3.3.1　碳青霉烯类 /?100
3.3.2　青霉烯类 /?106
3.3.3　单环β-内酰胺类 /?107
3.3.4　β-内酰胺酶抑制剂 /?108
参考文献 /?113

第4章　β-内酰胺抗生素的波谱学特征
4.1　紫外光谱 /?119
4.2　红外光谱 /?121
4.3　质谱 /?123
4.3.1　β-内酰胺母核结构的质谱裂解行为比较 /?123
4.3.2　青霉素类抗生素质谱裂解规律 /?124
4.3.3　头孢菌素类抗生素质谱裂解规律 /?128
4.3.4　碳青霉烯/青霉素类抗生素质谱裂解规律 /?143
4.3.5　克拉维酸钾质谱裂解规律 /?146
4.4　核磁共振波谱 /?147
4.4.1　青霉素类抗生素NMR特征 /?147
4.4.2　头孢菌素类抗生素NMR特征 /?149
参考文献 /?151

第5章　β-内酰胺抗生素的晶体学特征
5.1　β-内酰胺抗生素水合物 /?153
5.2　由单晶结构认识β-内酰胺晶体药物 /?156
5.2.1　青霉素与青霉素V /?156
5.2.2　氨苄西林与阿莫西林 /?158
5.2.3　头孢拉定、头孢克洛与头孢氨苄 /?161
5.2.4　头孢替唑钠与头孢唑林钠 /?164
5.2.5　头孢他啶 /?170
5.2.6　他唑巴坦 /?172
5.2.7　阿维巴坦钠 /?173
5.2.8　小结：β-内酰胺晶体药物基本特性 /?179
5.3　影响β-内酰胺晶体药物稳定性的因素 /?179
5.3.1　β-内酰胺晶体药物亚晶型 /?179
5.3.2　β-内酰胺水合物的脱水特性 /?186
5.3.3　β-内酰胺晶体药物的水活度 /?187
5.3.4　β-内酰胺晶体药物的成盐反应 /?189
5.3.5　对影响β-内酰胺晶体药物稳定性关键因素的分析 /?191
5.3.6　小结：β-内酰胺晶体药物稳定性的关键影响因素 /?207
参考文献 /?208

第6章　β-内酰胺晶体药物的工艺控制与评价
6.1　对结晶工艺的控制与评价 /?212
6.1.1　结晶工艺的优化 /?212
6.1.2　结晶工艺稳定性评价 /?217
6.1.3　结晶工艺产品质量一致性评价 /?225
6.2　基于药品群体质量的评价策略 /?230
6.2.1　注射用头孢曲松钠的质量风险评估 /?231
6.2.2　注射用头孢唑肟钠的质量风险评估 /?234
6.2.3　注射用氨曲南的质量风险评估 /?237
6.2.4　药品群体质量评价的特点 /?239
6.3　基于药品杂质谱的生产工艺控制与评价 /?241
6.3.1　阿莫西林克拉维酸钾片的工艺评价模型 /?241
6.3.2　头孢拉定颗粒的生产工艺评价 /?241
6.3.3　阿莫西林胶囊关键工艺过程的控制 /?245
参考文献 /?248

第7章　β-内酰胺抗生素杂质谱及控制策略
7.1　β-内酰胺抗生素杂质谱分析 /?250
7.1.1　对复杂体系杂质的分析策略 /?250
7.1.2　普适性杂质谱分析方法的理念及应用 /?268
7.1.3　采用互补的分析策略分析/评价第三象限杂质 /?278
7.2　β-内酰胺抗生素杂质结构的识别与确认 /?283
7.2.1　常用杂质在线结构分析及辅助技术 /?284
7.2.2　β-内酰胺抗生素杂质结构确认的一般原则 /?293
7.3　β-内酰胺抗生素杂质的毒性预测 /?345
7.3.1　对药物基因毒性杂质的评估 /?345
7.3.2　对药物杂质毒性的评估 /?349
参考文献 /?370

第8章　β-内酰胺抗生素质量标准
8.1　药品质量标准的一般属性 /?374
8.2　建立药品质量标准的一般要求 /?374
8.2.1　结构明确 /?374
8.2.2　组成已知 /?376
8.2.3　理化特性清楚 /?377
8.2.4　稳定性可控 /?382
8.2.5　标准品/对照品准确 /?384
8.3　β-内酰胺抗生素质量标准 /?388
8.3.1　抗生素质控理念的变迁 /?388
8.3.2　药品质量标准的基本组成及标准建立中的关注点 /?389
参考文献 /?410

附录1　头孢菌素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子 /?411

附录2　青霉素类抗生素ESI质谱分析中的主要碎片离子 /?417

后记 /?419