化学制药工艺学（汪艺宁）（第二版）

《化学制药工艺学》（第二版）以化学制药为教学内容，以有机合成化学为基础，结合了与制药工业相关的法律法规和行业发展的新理论、新实例，配套40个视频微课，对化学制药工艺进行了较详细、全面的阐述。
全书主要分为两个部分，第一部分为第一章~第八章，第二部分为第九章~第十三章。第一部分中，绪论作为第一章，主要介绍了世界医药行业和我国医药行业发展概况，以及化学制药工艺学的相关研究内容和法律法规；第二章~第五章中，主要针对化学制药工艺研究时需要注意和掌握的一些基本概念、规律和要点进行了阐述；第六章介绍了化学制药工艺中的部分“危险工艺”，以加强读者对化学药物生产安全的重视和正确应对；第七章介绍了作为化学药物中一类重要和特殊的药物——手性药物及其相应的工艺开发方法；第八章结合制药工业理念的发展，介绍了“质量源于设计”的药物研发理念。第二部分内容主要摘选了部分具有代表性的化学药物，包括氯霉素、奥美拉唑、紫杉醇、头孢菌素类抗生素以及地塞米松，并对其生产工艺的开发进行了详细的描述，以加深读者对第一部分内容的认知和理解。
《化学制药工艺学》（第二版）反映了化学制药行业的发展方向，基础理论知识丰富、应用参考价值高，适用于高等院校制药工程、化学工程与工艺等专业本科生教材，也可作为医药科研、生产等相关领域技术人员的参考资料。

汪艺宁 盐城工学院化学化工学院博士，现任制药工程系主任，博士毕业于美国德州理工大学有机化学专业。
孙国香 盐城工学院化学化工学院教授，现从事制药工程专业本科教学，主讲《药物化学》、《药用高分子材料》、《药理学》等，在盐城市化工研究所工作期间，从事化工产品及农药、医药中间体的科研、设计、生产、经营、管理等方面工作。

前言
本书第一版自2018年9月出版以来，受到广大兄弟院校师生和社会读者的欢迎，我们在此表示由衷感谢！随着制药工业的发展，本书第一版中的内容逐渐显现出一些不足与缺陷。同时，我们也逐渐收到读者提出的一些合理化建议和意见。有鉴于此，我们于2022年夏天开始着手第二版的修订工作。
相比于第一版，本书在架构上进行了延续。结合制药工业的发展，我们主要对各章节内容进行了修订，使其得到进一步充实与完善。主要修订内容包括：（1）按照思政教育的要求，在每一章结尾增加了“阅读材料”部分。结合章节内容，“阅读材料”介绍了我国科研工作者在药物开发过程中所经历的艰辛历程和不屈精神（如第一章“民生领域的‘两弹一星’——埃克替尼”、第九章“不平凡之路——氯霉素的开发历程”、第十三章“黄鸣龙——中国甾体激素药物工业奠基人”等），以及制药工业的一些新发展动态（如第二章“药物合成智能设计”、第四章“工业4.0时代，制药工厂日渐迈向智能化”、第五章“发展绿色制药，践行‘绿水青山就是金山银山’”等）。（2）根据国家各部门最新发布的法律法规、规章制度，我们对各章节中所涉及的相关内容进行了修订（如第一章第四节、第五章第一节和第三节等），以帮助读者了解化学制药工艺开发相关的政策动态。（3）根据读者对第一版提出的合理化建议和意见，以及对于化学制药工艺的进一步理解，我们对第一版其他不合理或者不完善的内容进行了修正，在此不再一一赘述。
本书是盐城工学院制药工程专业国家级一流本科专业建设成果教材。第二版由盐城工学院汪艺宁主编，张辉云、孙国香副主编。全书由汪艺宁负责制订修订大纲、统稿、校对和定稿。在编写过程中，参考了有关书籍、政府文件、期刊文献和新闻报道等资料，并得到了2021年度盐城工学院自编教材出版基金项目的资助，在此一并表示衷心感谢！
希望本书能发挥“培根铸魂、启智增慧”的作用。由于编者水平有限，书中难免存在不妥以及不完善之处，敬请专家、同行和读者批评指正。

编者
2023年2月于盐城



第一版前言
制药工程是化学、药学、生物学和工程学等交叉融合的一门新兴学科，制药工艺是其中一个重要的研究方向，旨在解决如何按照相关法律法规对药品的生产进行工艺开发、控制、实施以及相应“三废”处理等规范化操作。
当前，化学制药仍是世界制药工业的主要领域。为适应我国高等工科类院校制药工程、化学工程等专业的教学需求，同时为进一步满足我国制药行业对高层次人才的需求，我们特编写了《化学制药工艺学》一书。本书以化学制药为教学内容，以有机合成化学为基础，结合了与制药工业相关的法律法规和行业发展的新理论、新实例，对化学制药工艺进行了较详细、全面的阐述。
本书共分十三章，前八章主要针对化学制药工艺研究过程中一些基本内容、基本规律以及注意要点进行了阐述，分别为绪论、化学药物工艺路线的设计与选择、化学药物的工艺路线研究与优化、中试放大与生产工艺规程、化学制药与环境保护、化学制药中的“危险工艺”、化学手性制药工艺和质量源于设计（QbD）；后五章摘选了部分具有代表性的化学药物，包括氯霉素、奥美拉唑、紫杉醇、头孢菌素类抗生素以及地塞米松，并对其生产工艺的开发进行了详细的描述，以加深读者对前面内容的认知和理解。
本书由盐城工学院孙国香、汪艺宁两位参与一线教学的教师负责编写，具体分工为：孙国香（第一章、第九章~第十三章），汪艺宁（第二章~第八章）。全书由孙国香负责制定编写大纲、统稿、校对和定稿。
在编写过程中，编者参考了有关书籍、政府文件、期刊文献和新闻报道等资料，并得到了盐城工学院教材出版基金的资助，在此一并表示衷心感谢！
由于编者水平有限，书中难免存在不妥以及不完善之处，敬请专家、同行和读者批评指正。

编者
2018年3月于盐城

第一章绪论1
本章学习要求1
第一节世界医药行业的发展现状及趋势1
一、世界医药行业的发展现状1
二、世界医药行业的发展趋势3
第二节我国医药行业的发展现状及趋势5
一、我国医药行业的发展现状5
二、我国医药行业的发展趋势7
第三节化学制药工艺学研究内容及过程9
一、化学制药工艺学的研究内容9
二、化学制药工艺学的研究途径9
第四节化学制药工艺研究中相关法律法规10
一、药物研究管理规定10
二、药品注册管理规定11
三、药品生产管理规定12
四、药品质量管理规定13
阅读材料：民生领域的“两弹一星”——埃克替尼13
思考题15
参考文献15

第二章化学制药工艺路线的设计与选择16
本章学习要求16
第一节概述16
一、化学制药工艺路线研究的目的16
二、化学制药工艺路线研究的过程17
第二节化学制药工艺路线的设计17
一、逆合成分析法18
二、模拟类推法25
三、数据库辅助设计30
第三节化学制药工艺路线的评价与选择31
一、化学制药工艺路线的评价标准31
二、化学制药工艺路线的选择36
阅读材料：药物合成智能设计39
思考题41
参考文献41

第三章化学制药工艺路线的研究与优化42
本章学习要求42
第一节概述42
第二节反应物的配料比43
第三节反应和重结晶溶剂45
一、常用溶剂的性质和分类46
二、反应溶剂的作用与选择47
三、重结晶溶剂的选择50
第四节反应温度和压力51
一、反应温度51
二、反应压力53
第五节催化剂54
一、催化剂的作用54
二、影响催化剂的因素55
三、常见催化剂的种类56
第六节反应时间和工艺过程控制61
第七节产品的分离纯化与检验62
一、产品的分离纯化63
二、产品的检验65
第八节安全和“三废”考虑67
一、工艺研究中的安全考虑67
二、工艺研究中的“三废”考虑67
阅读材料：药品的杂质研究与控制68
思考题69
参考文献69

第四章中试放大与生产规程70
本章学习要求70
第一节概述70
一、中试放大的概念70
二、中试放大的重要性70
三、中试放大的主要任务71
四、影响中试放大的因素71
第二节中试放大的研究内容72
一、合成工艺路线的验证和进一步优化72
二、设备的考查与选型73
三、工艺流程与操作方法的确定74
四、物料衡算74
五、确定工艺过程控制75
六、安全和“三废”处理76
第三节中试放大的研究方法77
一、逐级经验放大77
二、相似模拟放大78
三、数学模拟放大78
第四节中试放大的工艺问题与故障排除79
一、工艺问题的物理及化学原因79
二、故障排除的步骤80
第五节生产规程82
一、生产工艺规程82
二、标准操作规程85
阅读材料：工业4.0时代，制药工厂日渐迈向智能化86
思考题87
参考文献87

第五章化学制药与环境保护88
本章学习要求88
第一节概述88
一、环境保护的重要性88
二、我国防治环境污染的方针政策88
三、化学制药的环境污染89
第二节防治污染的主要措施90
一、推进清洁生产90
二、提高资源的综合利用水平93
第三节废水的处理94
一、基本概念95
二、废水的控制指标96
三、废水处理的基本方法99
四、废水处理的常用工艺100
第四节废气的处理106
一、含尘废气的处理106
二、含无机污染物废气的处理107
三、含有机污染物废气的处理107
第五节废渣的处理109
阅读材料：发展绿色制药，践行“绿水青山就是金山银山”110
思考题111
参考文献111

第六章化学制药中的“危险工艺”113
本章学习要求113
第一节概述113
一、“危险工艺”的危险性113
二、“危险工艺”的应对措施114
第二节化学制药中常见的“危险工艺”118
一、光气及光气化工艺118
二、硝化工艺121
三、加氢工艺123
四、重氮化工艺125
五、氟化工艺126
第三节连续流微反应技术与“危险工艺”128
一、连续流微反应技术128
二、连续流微反应技术在“危险工艺”中的应用129
阅读材料：连续流微反应技术——化学制药工业发展新方向132
思考题134
参考文献134

第七章化学手性制药工艺135
本章学习要求135
第一节概述135
一、手性与手性药物135
二、手性药物的药理作用137
三、手性药物的制备方法139
四、手性药物合成工艺研究的技术指导原则139
第二节外消旋体的拆分142
一、结晶拆分法142
二、化学拆分法143
三、动力学拆分法145
第三节不对称合成反应146
一、手性底物控制的不对称反应146
二、手性辅助试剂控制的不对称反应147
三、手性催化剂控制的不对称反应148
阅读材料：20世纪最大的药物灾难——“反应停”事件149
思考题150
参考文献151

第八章质量源于设计152
本章学习要求152
第一节概述152
一、“质量源于设计”的概念153
二、“质量源于设计”的基本内容154
三、“质量源于设计”的实施流程157
第二节“质量源于设计”的核心策略160
一、风险评估160
二、控制策略162
三、试验设计（DOE）162
第三节“质量源于设计”与化学制药工艺研发165
一、工艺设计阶段165
二、工艺确认阶段168
三、工艺验证阶段168
阅读材料：新版《药品管理法》出台，QbD和PAT成为制药发展新潮流169
思考题170
参考文献170

第九章氯霉素生产工艺171
本章学习要求171
第一节概述171
第二节氯霉素生产工艺路线的设计与评价172
一、分子结构的逆合成分析172
二、合成路线的设计与选择173
第三节氯霉素生产工艺原理及其过程177
一、对硝基乙苯的制备177
二、对硝基苯乙酮的制备179
三、对硝基-α-溴代苯乙酮的制备182
四、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备183
五、对硝基-α-乙酰氨基苯乙酮的制备184
六、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮的制备185
七、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的制备186
八、DL-苏型-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇的拆分188
九、氯霉素的制备190
十、副产物的综合利用与废水处理191
阅读材料：不平凡之路——氯霉素的开发历程192
思考题194
参考文献194

第十章奥美拉唑生产工艺195
本章学习要求195
第一节概述195
第二节奥美拉唑合成工艺路线的设计与评价196
一、分子结构的逆合成分析196
二、合成路线的设计与选择196
第三节生产工艺原理及其过程202
一、5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-硫醇的制备202
二、2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶的制备205
三、奥美拉唑的制备209
四、反应过程废弃物的处理211
阅读材料：三十年磨一剑，重磅炸弹药——奥美拉唑和埃索美拉唑的发现史211
思考题213
参考文献213

第十一章紫杉醇生产工艺214
本章学习要求214
第一节概述214
一、紫杉烷类化合物215
二、紫杉醇的制备方法217
第二节紫杉醇侧链工艺路线的设计与评价219
一、直链型侧链219
二、环状型侧链221
第三节紫杉醇半合成生产工艺原理及其过程223
一、母环羟基的选择性保护224
二、β-内酰胺型侧链的制备225
三、紫杉醇的制备228
阅读材料：紫杉醇全合成——天然产物合成界的珠峰229
思考题230
参考文献230

第十二章头孢菌素类抗生素生产工艺231本章学习要求231
第一节概述231
一、发展历史231
二、构效关系233
第二节头孢菌素类药物及7-氨基头孢烷酸的生产工艺233
一、头孢菌素类药物的生产工艺233
二、7-氨基头孢烷酸（7-ACA）的生产工艺237
第三节头孢噻肟钠生产工艺原理及其过程239
一、理化性质239
二、相关生产工艺路线240
三、“三废”处理243
阅读材料：全人类携起手，共同打败“超级细菌”243
思考题244
参考文献244

第十三章地塞米松生产工艺245
本章学习要求245
第一节甾体药物概述245
一、甾体药物结构及其临床应用245
二、甾体药物的生产工艺路线246
第二节地塞米松的生产工艺设计250
一、地塞米松的理化性质及其临床应用250
二、地塞米松的工艺路线设计与评价251
第三节地塞米松的生产工艺原理及其过程257
一、11β-羟基-16α,17α-环氧孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备257
二、11β-羟基-16α,17α-环氧孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备258
三、16α,17α-环氧孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的制备259
四、孕甾-1,4,9(11),16-四烯-3,20-二酮的制备261
五、17α-羟基-16α-甲基孕甾-1,4,9(11)-三烯-3,20-二酮的制备261
六、9β,11β-环氧-17α-羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备263
七、9α-氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基孕甾-1,4-二烯-3,20-二酮的制备264
八、醋酸地塞米松的制备264
九、地塞米松的制备265
十、地塞米松制备过程中的污染物治理266
阅读材料：黄鸣龙——中国甾体激素药物工业奠基人266
思考题267
参考文献268