现代微生物技术丛书--药物微生物技术

生物技术的目标是发现、拓展和应用生物的各种特异的功能，并最终发展成为商业化的产品或技术工艺。尽管生物技术对几乎所有的部门都有渗透，但仍主要表现为对医药进步的巨大推动。
药物微生物技术，从概念上讲，是以寻找和应用开发微生物或微生物药物为目的的技术。传统的药物微生物技术以经典微生物学研究和技术体系为基础，如微生物的分类、生态、生理、发酵等，这些知识依然是药物微生物技术的重要内容。但在过去的十年里，各种新的技术如基因组技术、蛋白质组技术、生物信息学技术、组合生物合成技术、环境宏基因组技术、高通量筛选技术和实验室芯片技术等已经应用或试图应用在药物微生物技术的各个方面，使得微生物药物的研发具有了大规模、快速、交叉渗透和全局性的新特点。因此，本书在顾及药物微生物技术传统内容的同时，更多地介绍和归纳了新的技术方法和思维策略，以为读者提供更多的参考和思路。
在本书的内容安排上，我们首先对药物微生物和微生物药物的基础做了介绍（第一章，吴志红和李越中），之后的第二章到第七章内容围绕药物微生物技术的几个方面分别进行了系统的阐述，包括药物的筛选（第二章，李越中和刘新利）、药物的发酵生产（第三章，刘新利和李越中）、基因工程药物的表达（第四章，李越中）、疫苗技术（第五章，胡玮）、次级代谢产物合成的基因改造（第六章，黎志凤和李越中）和药物微生物基因组技术（第七章，李越中）等。新药的筛选获得是微生物药物成功开发的基础和关键，这也是药物微生物技术中进展最多和形成学科交叉最多的方面。药物微生物技术的发展方向，应该是最大程度地发现和利用微生物产生的次级代谢产物，进一步最大程度地利用和拓展微生物的遗传特性和生理特性，产生更多的人工“天然”药物。因此，本书对微生物次级代谢产物的筛选和合成的改造进行了较多的论述和介绍（第二章、第六章、第七章）。
本书的编写是我们在山东大学生命学院开设的《现代微生物药物学》的基础上完成的。该课程的发展经历了从《工业微生物》（部分章节）、到《抗生素》、到《微生物药物》、到《现代微生物药物学》的变迁，反映了学科的发展方向。尽管课程教学时间很长，但全书的编写则是今年内完成的。除上述各章的责任人外，参编人员还有张禹清、王冰、侯配斌、夏志洁、董辉、龚勋、张晓元和刘加庆等同志。
编写中的不妥之处，敬请指正和讨论。

李越中
2003年11月
于济南山东大学

本书是《现代微生物技术丛书》中的一个分册。全书系统论述了药物微生物技术的概念、研究内容和具体的应用技术。在介绍和归纳药物微生物、微生物药物和药物微生物技术的概念和内容的基础上，详细论述了药源微生物和微生物药物的筛选技术以及药物发酵合成的优化和生产技术，概述了微生物技术在基因工程药物和疫苗中的应用，对次级代谢产物合成的基因工程改造（次级代谢工程）和药物微生物基因组技术等新方法进行了分析和讨论。本书在顾及药物微生物 技术传统内容的同时，将更多的篇幅用于介绍和归纳各种新的技术方法和思维策略，以向读者提供更多的参考和可借鉴的思路。

第一章药物微生物与微生物药物1
第一节药用微生物3
一、药源微生物3
二、药用微生物5
三、基因工程菌6
第二节微生物药物6
一、初级代谢和次级代谢6
二、次要组分9
三、微生物药物的定义10
四、微生物药物的几个相关基本概念11
五、微生物药物的命名13
六、微生物药物的分类13
七、微生物药物的作用机制18
八、微生物药物的应用21
第三节药物微生物技术25
参考文献26
第二章药源微生物及微生物药物的筛选技术27
第一节重要的药源微生物类群28
一、微生物的次级代谢产物29
二、重要药源微生物类群31
第二节药物微生物的筛选技术60
一、分离样品的采集60
二、微生物的分离61
第三节药物筛选的发酵转化工艺63
一、影响次级代谢产物生物合成的因素64
二、发酵条件的选择70
三、微生物转化76
第四节化学筛选77
第五节筛选模型79
一、体外细胞筛选模型81
二、体外分子筛选模型82
参考文献84
第三章微生物药物的发酵生产技术86
第一节微生物药物工业生产菌种87
一、药物生产菌株87
二、生产菌株的筛选88
三、生产种子的制备94
第二节药物生产菌的生长和产物合成97
一、药物产生菌的营养需求和培养基配制98
二、影响微生物生长和产物合成的环境因子101
三、微生物的生长与产物的合成103
第三节微生物次级代谢产物发酵生产的优化和控制104
一、代谢调控和条件优化105
二、药物的发酵技术111
三、生产过程及参数控制113
第四节微生物药物的分离提取117
一、提取的过程和原则118
二、提取纯化的基本方法118
三、微生物药物提取方法的选择119
第五节废弃物的综合利用和环境保护120
一、菌渣的治理和综合利用120
二、废水的治理与综合利用120
参考文献123
第四章基因工程药物技术124
第一节基因工程药物125
一、胰岛素125
二、胰岛素样生长因子126
三、白细胞介素127
四、纤溶酶原激活剂129
五、人生长激素131
六、肿瘤坏死因子131
七、促红细胞生成素132
八、心钠素132
第二节基因工程药物的表达132
一、药物基因的分离133
二、表达载体135
三、工具酶140
四、宿主和重组子筛选143
五、产物的高效表达145
第三节基因工程药物的生产150
一、发酵生产150
二、提纯和复性152
参考文献154
第五章疫苗技术155
第一节疫苗的作用机制和种类156
第二节疫苗制备技术157
一、活体疫苗制备157
二、灭活疫苗和亚单位制备159
三、核酸疫苗制备162
四、重组载体164
五、疫苗佐剂165
第三节几种重要疾病疫苗的研究进展167
一、艾滋病疫苗167
二、结核菌疫苗167
三、幽门螺杆菌疫苗168
四、肝炎疫苗169
五、嗜血流感杆菌疫苗169
参考文献170
第六章次级代谢产物合成的基因改造171
第一节次级代谢产物合成的途径及其调控171
一、次级代谢产物的合成171
二、次级代谢产物合成的研究172
三、次级代谢工程178
第二节聚酮和非核糖体肽类化合物180
一、聚酮类化合物180
二、非核糖体肽191
三、组合生物合成196
第三节多酶复合体的异源表达198
一、影响聚酮类化合物异源表达的因素199
二、聚酮异源表达的候选宿主201
参考文献204
第七章药物微生物基因组技术205
第一节微生物基因组的研究205
一、微生物基因组学205
二、病原微生物基因组208
三、药源微生物基因组210
第二节基于基因组研究的药物开发210
一、药物靶筛选210
二、药物微生物基因组技术的其他方面214
参考文献217